Производные хинолина

Хинолин (бензопиридин) — конденсированная система, образованная ароматическим бензольным ядром и пиридиновым циклом:

Хинолин представляет собой основание (рКа = 4,9), более сильное, чем анилин (рКа = 4,6), и более слабое, чем пиридин (рАГа = 5,2).

Хинолин обладает бактерицидным, антисептическим и жаропонижающим действием, но в медицине не применяется из-за высокой токсичности (низкого значения терапевтического индекса). В настоящее время синтезированы многочисленные производные хинолина с различной фармакологической активностью и среди них хинин, являющийся противомалярийным средством (табл. 11.7).

К числу природных соединений, производных хинолина, относится большая группа алкалоидов, содержащихся в растениях семейства рутовых (Rutaceae), мареновых (Rubiaceae) (в основном в двух родах этого семейства: Cinchona (хинное дерево) и (Remijia), парнолистниковых (Zygophylaceae), сложноцветных (Compositae). Хинное дерево произрастает в Южной Америке (дикорастущее) и

культивируется в Индии. В коре этих растений (в «хинной корке») насчитывается более 20 алкалоидов (их содержание колеблется от 2 до 15 %). Хинная корка известна как противомалярийное средство с начала XVII в.

Наибольшее значение имеют 4 алкалоида, выделенные из хинной корки, — хинин, хинидин, цинхонин и цинхонидин. Их структурной основой служат две гетероциклические системы: хинолин и хинуклидин (конденсированная система, состоящая из двух пиперидиновых циклов):

Эти циклы связаны между собой вторичной спиртовой группой. Таким образом, общая формула алкалоидов хинной корки: может быть представлена с изображением хинуклидина на плоскости или в пространстве:

Алкалоиды, производные хинолина, отличаются друг от друга строением радикалов R, и R2 и оптической активностью, так как имеют хиральный центр (оптически активный атом углерода с 4 различными заместителями, отмеченный звездочкой) (см. гл. 8).

Следует подчеркнуть, что биологическая активность алкалоидов хинной корки зависит как от природы радикалов, так и от оптической изомерии. Применяемые в медицинской практике алкалоиды хинин и хинидин ([б'-метокси- хинолил-(4')]-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинол) имеют одинаковое химическое строение, но являются оптическими антиподами: хинин — левовращающий (-), а хинидин — правовращающий (+) изомер. В настоящее время хинин применяют в качестве противомалярийного средства, а хинидин используется как антиаритмический препарат.

В молекуле хинина имеются два основных центра (один третичный азот находится в хинолиновом кольце, другой — в хинуклидиновом). Более прочные соли образует не участвующий в системе сопряжения азот хинуклидино- вого цикла. Двуосновность хинина подтверждается реакцией с галогеналкила- ми в молярном соотношении 1:2:

Хинин присоединяет эквимолярное количество брома или водорода, что свидетельствует о присутствии одной двойной связи в боковой цепи. Хинин дает моноацетильное и монобензоильное производное. Следовательно, в его молекуле имеется одна гидроксильная группа. Вторичный характер этой гидроксильной группы был установлен осторожным окислением в кислой среде, при котором получается кетон — хинион:

При нагревании 1 моль хинина с йодистоводородной кислотой получается 1 моль йодистого метила, что указывает на присутствие только одной мето- ксильной группы в молекуле хинина:

Получение. Источник получения хинина и его солей — хинная корка «аптечная» и «фабричная». Первую получают главным образом из Cinchona Succirubra, где содержтся около 2 % хинина. «Фабричные корки» получают в основном из Cinchona Ledgeriana и Cinchona Calisaya, от 7 до 15 %. Поскольку в растительном сырье алкалоиды находятся в виде солей хинной кислоты, измельченную хинную корку обрабатывают смесью известкового молока со щелочью. Образовавшиеся основания извлекают бензолом: хинин отделяют в виде малорастворимого сульфата, который очищают дальнейшей перекристаллизацией.

Хинина сульфат вновь переводят в основание. Из основания получают хинина дигидрохлорид и гидрохлорид.

Определение подлинности. Характерной реакцией на соли хинина является осаждение аммиаком чистого основания хинина тригидрата в виде игольчатых кристаллов:

(C20H24N2O2)2- H2S04- 8Н20 + 2NH3 —

— (C20H24N2O2)2 • ЗН2ОІ + (NH4)2S04 + 5Н20

Хинин и хинидин дают малорастворимые соли с комплексными йодидами, пикриновой кислотой и другими осадительными реактивами.

Для отличия препаратов хинина друг от друга следует подтвердить соответствующей реакцией характер аниона кислоты, образующей соль с основанием хинина.

Растворы препаратов при подкислении серной кислотой флуоресцируют (синяя окраска).

Хинин и хинидин, содержащие легко окисляющуюся метоксильную группу, могут быть обнаружены таллейохинной пробой. В качестве окислителя используют бромную воду. Промежуточные продукты орто-шиои и тригид- роксипроизводное в присутствии аммиака образуют дииминопроизводное изумрудно-зеленого цвета — таллейхинин:

ЛС могут быть идентифицированы также по величине удельного вращения в 0,1М растворе соляной кислоты (3 %).

Испытания на чистоту. Препараты не должны содержать минеральных и органических примесей. Допускается определенное содержание других алкалоидов хинной коры.

Количественное определение. Количественное содержание хинина определяют гравиметрически по массе основания до постоянной массы. Содержание солей в препарате в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99,0%.

11.6.