<<
>>

Производные хинолина

Хинолин (бензопиридин) — конденсированная система, образованная ароматическим бензольным ядром и пиридиновым циклом:

Хинолин представляет собой основание (рКа = 4,9), более сильное, чем анилин (рКа = 4,6), и более слабое, чем пиридин (рАГа = 5,2).

Как основание хинолин протонируется по атому азота, образуя с минеральными кислотами ограниченно растворимые и устойчивые соли.

Хинолин обладает бактерицидным, антисептическим и жаропонижающим действием, но в медицине не применяется из-за высокой токсичности (низкого значения терапевтического индекса). В настоящее время синтезированы многочисленные производные хинолина с различной фармакологической активностью и среди них хинин, являющийся противомалярийным средством (табл. 11.7).

К числу природных соединений, производных хинолина, относится большая группа алкалоидов, содержащихся в растениях семейства рутовых (Rutaceae), мареновых (Rubiaceae) (в основном в двух родах этого семейства: Cinchona (хинное дерево) и (Remijia), парнолистниковых (Zygophylaceae), сложноцветных (Compositae). Хинное дерево произрастает в Южной Америке (дикорастущее) и

OJ

о

Таблица 11.7
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Хиппа гидрохлорид — Quinine hydrochloride — Quinini hydrochloridum

(88,9К)-6'-Метоксицинхонан-9-ол

нгГт?”

H3CO^ji^S СНг

1 1 ІОН • НС1 • 2Н20

[C20H24N2O2]HCl-2H2O

396,71

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

Антибактериальное средство.
Обладает противомалярийным действием
Безводный хинин: кристаллы в виде мелких иголок; Гпл = 177 °С. Хинин очень гигроскопичен. Притягивая влагу, образует кристаллические гидраты с разным количеством воды; при этом понижается температура плавления в соответствии с законом Рауля.

Однозамещенная соль хинина: белый мелкокристаллический порошок без запаха, очень горького вкуса (вкус обусловлен присутствием вторичной спиртовой группы).

Растворим в воде (pH водного раствора 6,0—7,0), в спирте и хлороформе.

Все препараты хинина являются левовращающими оптическими изомерами.

[а] 3% раствора хинина гидрохлорида в 0,1М растворе соляной кислоты около -245°.

Под действием света все препараты хинина постепенно желтеют

2. * Хипипа дигидрохлорид — Quinine dihydrochloride — Chinini dihydrochloridium

HiTTfH

CHi

\XJ0H

Выпускают ЛС хинина сульфата и гидрохлорида в порошках, таблетках; хинина дигидрохлорида в виде 50 % раствора для инъекций в ампулах по 2 мл. Хранение: в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте Двузамещенная соль хинина.

Белый кристаллический порошок без запаха, очень горького вкуса. Очень легко растворим в воде, pH водного раствора 4,0—6,4.

[а] =-225° 3 % раствора в 0,1М растворе соляной кислоты

[C20H24N2O2] • 2НС1 395,21

ГФ, РЛС, ЕФ, БП, USP, МФ

3. Хинина сульфат — Quinine sulfate — Chinini sulfas

[ н_ГҐТН

CH3CL z1 CH2

3 YY 1 1 N 2

III OH

L і 2

• H2S04 • 2H20

[C20H24O2N2]2 - H2S04 - 2Н20-нейтральная

соль

782,42

[C20H24O2N2] • H2S04- 7Н20-кислая соль 548,21

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

Белый мелкокристаллический порошок без запаха, очень горького вкуса.

Мало растворим в воде, pH водного раствора 5,7— 6,6.

[а] =-240° (3 % раствор в 0,1М растворе соляной кислоты)

культивируется в Индии. В коре этих растений (в «хинной корке») насчитывается более 20 алкалоидов (их содержание колеблется от 2 до 15 %). Хинная корка известна как противомалярийное средство с начала XVII в.

Наибольшее значение имеют 4 алкалоида, выделенные из хинной корки, — хинин, хинидин, цинхонин и цинхонидин. Их структурной основой служат две гетероциклические системы: хинолин и хинуклидин (конденсированная система, состоящая из двух пиперидиновых циклов):

Эти циклы связаны между собой вторичной спиртовой группой. Таким образом, общая формула алкалоидов хинной корки: может быть представлена с изображением хинуклидина на плоскости или в пространстве:

Алкалоиды, производные хинолина, отличаются друг от друга строением радикалов R, и R2 и оптической активностью, так как имеют хиральный центр (оптически активный атом углерода с 4 различными заместителями, отмеченный звездочкой) (см. гл. 8).

Следует подчеркнуть, что биологическая активность алкалоидов хинной корки зависит как от природы радикалов, так и от оптической изомерии. Применяемые в медицинской практике алкалоиды хинин и хинидин ([б'-метокси- хинолил-(4')]-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинол) имеют одинаковое химическое строение, но являются оптическими антиподами: хинин — левовращающий (-), а хинидин — правовращающий (+) изомер. В настоящее время хинин применяют в качестве противомалярийного средства, а хинидин используется как антиаритмический препарат.

В молекуле хинина имеются два основных центра (один третичный азот находится в хинолиновом кольце, другой — в хинуклидиновом). Более прочные соли образует не участвующий в системе сопряжения азот хинуклидино- вого цикла. Двуосновность хинина подтверждается реакцией с галогеналкила- ми в молярном соотношении 1:2:

Хинин присоединяет эквимолярное количество брома или водорода, что свидетельствует о присутствии одной двойной связи в боковой цепи. Хинин дает моноацетильное и монобензоильное производное. Следовательно, в его молекуле имеется одна гидроксильная группа. Вторичный характер этой гидроксильной группы был установлен осторожным окислением в кислой среде, при котором получается кетон — хинион:

При нагревании 1 моль хинина с йодистоводородной кислотой получается 1 моль йодистого метила, что указывает на присутствие только одной мето- ксильной группы в молекуле хинина:

Получение. Источник получения хинина и его солей — хинная корка «аптечная» и «фабричная». Первую получают главным образом из Cinchona Succirubra, где содержтся около 2 % хинина. «Фабричные корки» получают в основном из Cinchona Ledgeriana и Cinchona Calisaya, от 7 до 15 %. Поскольку в растительном сырье алкалоиды находятся в виде солей хинной кислоты, измельченную хинную корку обрабатывают смесью известкового молока со щелочью. Образовавшиеся основания извлекают бензолом: хинин отделяют в виде малорастворимого сульфата, который очищают дальнейшей перекристаллизацией.

Хинина сульфат вновь переводят в основание. Из основания получают хинина дигидрохлорид и гидрохлорид.

Определение подлинности. Характерной реакцией на соли хинина является осаждение аммиаком чистого основания хинина тригидрата в виде игольчатых кристаллов:

(C20H24N2O2)2- H2S04- 8Н20 + 2NH3 —

— (C20H24N2O2)2 • ЗН2ОІ + (NH4)2S04 + 5Н20

Хинин и хинидин дают малорастворимые соли с комплексными йодидами, пикриновой кислотой и другими осадительными реактивами.

Для отличия препаратов хинина друг от друга следует подтвердить соответствующей реакцией характер аниона кислоты, образующей соль с основанием хинина.

Растворы препаратов при подкислении серной кислотой флуоресцируют (синяя окраска).

Хинин и хинидин, содержащие легко окисляющуюся метоксильную группу, могут быть обнаружены таллейохинной пробой. В качестве окислителя используют бромную воду. Промежуточные продукты орто-шиои и тригид- роксипроизводное в присутствии аммиака образуют дииминопроизводное изумрудно-зеленого цвета — таллейхинин:

ЛС могут быть идентифицированы также по величине удельного вращения в 0,1М растворе соляной кислоты (3 %).

Испытания на чистоту. Препараты не должны содержать минеральных и органических примесей. Допускается определенное содержание других алкалоидов хинной коры.

Количественное определение. Количественное содержание хинина определяют гравиметрически по массе основания до постоянной массы. Содержание солей в препарате в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99,0%.

11.6.

<< | >>
Источник: Глущенко Н. Н.. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб, заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плете- невой. — М.: Издательский центр «Академия»,2004. — 384 с.. 2004

Еще по теме Производные хинолина:

  1. Лекция № 24. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА: СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА, ФТОРХИНОЛОНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА, ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
  2. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА
  3. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА
  4. Производные моносахаров
  5. Производные бензодиазепина
  6. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
  7. Глава 5 ЛИПИДЫ: ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  8. Производные изохинолина
  9. ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАЦЕНА
  10. Производные пиразола
  11. Производные тропана
  12. ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
  13. Производные имидазола