<<
>>

Производные имидазола

Имидазол представляет собой пятичленный гетероцикл с двумя атомами азота в положении 1 и 3, неравноценные по своей природе, а следовательно, и по свойствам.

Атом N1 аналогичен атому азота в пирроле и группа NH представляет собой очень слабую кислоту (рКа = 14,2). Атом N3 относится к пиридиновому типу и образует слабый основный центр (рКа = 7,03 — 7,25). Таким образом, в целом гетероциклическая система имидазола проявляет амфотерные свойства. При замещении водорода в положении N1 кислотные свойства системы полностью утрачиваются. Имидазол — ароматическая система, способная к реакциям электрофильного замещения. Имидазол обладает способностью

к межмолекулярной ассоциации за счет образования водородных связей между азотом пиридинового центра и водородом пиррольного центра (рис. 11.2).

Межмолекулярные взаимодействия влияют на растворимость, температуру плавления и другие свойства ЛВ, производных имидазола.

При гидрировании имидазола образуется имидазолин и имидазолидин (рис.

11.3).

К ЛС, производным имидазола, относятся: пилокарпин, дибазол, метрони- дазол. Клофелин и нафтизин являются производными имидазолина (табл. 11.3).

Пилокарпин (см. табл. 11.3) имеет два структурных фрагмента: фурановый и имидазольный циклы.

Из структуры молекулы пилокарпина видно, что она имеет два центра хи ральности. Поэтому одной из характеристик качества препарата является ве

Таблица 11.3

Производные имццазола

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические

свойства

1. * Пилокарпин — Pilocarpine — Pilocarpinum

(38-цис)-3-Этилдигидро-4- [(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)- метил]-2(ЗН)-фуранон (и в виде гидрохлорида или нитрата)

г Сс

У \^СН2 СН-СНз N—*

c„h16n202

208,26

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

М-Холиномиметик. Применяется в качестве классического антиглаукомного средства, для понижения внутриглазного давления, для улучшения трофики глаза при тромбозе центральной вены сетчатки и т.д.

Порошок; 1 % и 2 % растворы во флаконах по 5 и 10 мл; 1 % раствор в тюбиках-капельницах; 1 % раствор с метилцел- люлозой во флаконах, 1 % и 2 % глазные мази, пленки глазные «Пиларен».

Хранение: по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги

Бесцветные кристаллы или кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Гпл = = 200-203 °С.

[а] (2 % водные растворы) от +88,5 до +91°.

Очень легко растворим в воде (1:1), легко в спирте. Водные растворы имеют pH 5,0 —5,5

* ЛС в учебной программе отсутствует.

Наименование (русское, английское, латинское).
Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах
Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические

свойства

2. * Бендазол — Bendazol — Bendazolum

(Дибазол — Dibazolum) 2-(Фенилметил)- 1Н-бензими- дазол

сф~о

c14h12n2 208,22 ГФ, РЛС

Общетонизирующее, общеукрепляющее средство, адаптоген. Средство, влияющее на нервномышечную передачу. Вазодилататор. Спазмолитик миотропный.

Применяется как мягкое ан- тигипертензивное средство. Используют при обострении гипертонической болезни и кризах, спазмах гладких мышц внутренних органов (язвенная болезнь, спазмы кишечника) и как мягкое иммуностимулирующее средство.

Таблетки по 0,02, 0,002, 0,003, 0,004 г; 0,5 % или 1 % раствор в ампулах по 1, 2 и 5 мл; входит в состав таблеток: «Папа- зол» (с папаверином), «Амазол» (с амидопирином), «Андипал» (с анальгином), «Теодибаве- рин» (с теобромином). Хранение: по списку Б

Белый или белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Гигроскопичен.

Тт = 182—186 °С. Трудно растворим в воде, легко — в спирте.

Водные растворы имеют значение pH 2,8-3,5

3. Метронидазол — Metro пі- dazolum — Metronidazole

(Трихопол)

2-(2-Метил-5-нитро-lH-ими- дазол-1 -ил)-этанол

/СН2ОН

Н2с^

o2n^/n\^ch3

^—N

c6h9n3o3

171,15

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

Антибактериальное средство. Обладает широким спектром действия в отношении простейших, подавляет развитие трихомонад, лямблий, споро- и неспорообразующих анаэробных бактерий; вызывает сенсибилизацию организма к спиртным напиткам, повышает чувствительность опухолей к лучевой терапии.

Таблетки по 0,25 и 0,5 г; свечи по 0,5 г. За рубежом выпускают также 0,5 % раствор для инъекций во флаконах по 100 мл и 0,5 % изотонический раствор. Хранение: по списку Б в защищенном от света месте

Белый или слегка зеленовато-желтоватого цвета кристаллический порошок без запаха.

Тт = 159 —163 °С. Мало растворим в воде, трудно — в этаноле

4. Клонидин гидрохлорид — Clonidine Hydrochloride — Clo- nidini Hydrochloridum

(Клофелин — Clophelinum)

Альфа-адреномиметик. Применяют в качестве антиги- пертензивного средства при различных формах гипертони- Белый кристаллический порошок. Растворим в воде, плохо растворим

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические

свойства

2,6-Дихлор-1Ч-2-имидазоли- динилиденбензамин в виде гидрохлорида

н Н С1

ад»

C9H9C12N3HC1

266,55

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

ческой болезни и для купирования кризов, а также в глазной практике для консервативного лечения больных первичной глаукомой.

Таблетки по 0,075 мг и 0,15 мг в упаковке по 50 или 100 штук; 0,01 % раствор для инъекций (0,1 мг) в ампулах по 1 мл в упаковке; 0,125%, 0,25% и 0,5% растворы (глазные капли) в тюбик-капельницах. За рубежом для лечения глаукомы выпускают глазные капли 0,125%, 0,25 % и 0,5 % концентрации под названием «Изоглаукон». Хранение: по списку А — порошок; по списку Б — лекарственные формы

в спирте, хлороформе и эфире
5. Нафазолин — Naphazoline — Naphazolinum

(Нафтизин — Naphthyzinum) 4,5-Д и гидро- 2- (1 - нафтал и- нилметил)-1Н-имидазол (и в виде гидрохлорида или нитрата)

і------ NH

L J— сн2 N

c14h14n2

210,24

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

Альфа-адреномиметик. Анти- конгестант (противоотечное ЛС).

Обладает сосудосуживающим действием на слизистые оболочки. Показан при ринитах, при воспалении гайморовых полостей, при аллергических конъюнктивитах, используют для остановки носовых кровотечений.

0,05 % и 0,1 % растворы во флаконах по 10 мл.

Хранение: по списку Б в защищенном от света месте

Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Трудно растворим в воде, растворим в спирте

личина удельного вращения (см. табл. 11.3). Пилокарпин — алкалоид, содержащийся в растениях рода пилокарпус (Pilocarpus) семейства рутовых.

Бендазол (дибазол) — бициклическое производное, в котором имидазол конденсируется с бензольным ядром. Метронидазол (трихопол) представляет собой замещенный нитроимидазол (см. табл. 11.3).

Для клонидина (клофелина) возможна прототропная таутометрия за счет миграции атома водорода:

Молекула нафазолина (нафтизина) содержит нафталинилметильный заместитель.

Получение. Пилокарпин выделяют из листьев растений рода пилокарпус, в которых его содержание достигает 0,8 % (в расчете на сухое сырье). Синтетический способ получения пилокарпина включает несколько стадий (схема Н. А. Преображенского, 1933).

Бендазол (дибазол) получают сплавлением opmo-фенилендиамина с фени- луксусной кислотой и последующим гидрохлорированием образовавшегося продукта:

Возможная примесь в субстанции дибазола — исходный реагент орто-фе- нилендиамин. Ее обнаруживают окислением железа(Ш) хлоридом в сернокислой среде (розовое окрашивание).

Начальная стадия получения метронидазола — синтез имидазольного ядра на основе диамина. Последующие стадии включают процессы циклизации, дегидрирования, нитрования, алкилирования:

В основе оценки подлинности, испытаний на чистоту и количественного определения лежат химические свойства ЛВ рассматриваемой группы.

Кислотно-основные свойства. Как уже отмечалось выше, все производные имидазола являются слабыми монокислотными основаниями (см. рис. 11.3). Например, рКа пилокарпина составляет 7,05. Соли рассматриваемых ЛВ в водном растворе подвергаются гидролизу и имеют кислую реакцию среды. Так, 2 % раствор пилокарпина для инъекций имеет pH 5,0—5,5. Именно поэтому в инъекционных растворах нормируются значения pH.

Реакцией с более сильными основаниями в водных растворах солей можно выделить основные формы ЛВ, которые малорастворимы и имеют характерные температуры плавления. По ней определяют подлинность клофелина, дибазола и нафтизина.

Поскольку основная форма пилокарпина легко растворима в воде, реакцию с аммиаком используют для контроля примесей других алкалоидов в ЛС.

Образование осадка основной формы дибазола за счет увеличенной щелочности стекла может быть причиной нестабильности его инъекционных растворов. Поэтому эти растворы стабилизируют 0,1М раствором НС1.

При действии на спиртовой раствор дибазола аммиачным комплексом сереб- ра(1) образуется белый осадок серебряной соли дибазола:

Как производные азотистых оснований препараты имидазола взаимодействуют с общеалкалоидным осадительным реактивом — пикриновой кислотой. Для идентификации ЛВ применяют определение 7^ образующихся пикратов.

Основные свойства Л В рассматриваемой группы используют для их количественного определения методом титрования в неводных средах. В качестве протофильного растворителя используют ледяную уксусную кислоту. Титран- том является хлорная кислота. Для связывания хлорид-иона добавляют ацетат ртути(П) Hg(CH3COO)2. Количественное определение клофелина проводят в присутствии уксусного ангидрида с добавлением муравьиной кислоты. Этот метод используется при промышленной стандартизации.

Определение клофелина и пилокарпина при внутриаптечном контроле проводят алкалиметрическим методом. В качестве титранта применяют раствор NaOH, индикатором служит фенолфталеин. Титрование проводят в присутствии хлороформа, в который экстрагируется образующееся основание. Таким образом удается предотвратить реакцию гидролитического расщепления ЛВ.

Реакции гидролитического расщепления. Оптимальная кислотность, при которой лактонное кольцо пилокарпина сохраняет свою устойчивость, соответствует pH 3,0—4,0. При pH > 5 наблюдается гидролиз, усиливающийся при повышении температуры:

Н\ Fe*

В щелочной среде в присутствии гидроксиламина образуется гидрокса- мовая кислота, которая с ионами железа(Ш) при подкислении раствора образует окрашенные соли — гидроксаматы:

Окислительно-восстановительные реакции. При нагревании метронидазола со щелочью образуется продукт красного цвета, что используют для определения подлинности препарата. Механизм реакции не известен.

Для определения подлинности пилокарпина гидрохлорида проводят реакцию окисления в сернокислой среде. Для этого препарат растворяют в разбавленной серной кислоте, добавляют калия дихромат и пероксид водорода. В результате реакции образуются надхромовые кислоты и пероксид хрома(УЕ) (см. подразд. 4.2). Молекулы пилокарпина выполняют роль лигандных атомов в пероксиде хрома(У1). Образующийся окрашенный в синий цвет комплекс экстрагируют толуолом или бензолом.

Другие ЛВ группы производных имидазола такой реакции не дают. В то же время специфичность этой реакции относительна. Например, по такому же механизму протекает реакция с эфедрином или антипирином. Основное условие протекания этой реакции — хорошая растворимость основания в воде.

Присутствие нитрогруппы в метронидазоле доказывают после восстановления ее до соответствующего первичного амина:

Последующим диазотированием и азосочетанием (см. подразд. 9.4) получают окрашенное азосоединение.

Реакции комплексообразования. Для идентификации препаратов имидазола используют также реакцию с нитропруссидом натрия (динатриевая соль пента- цианонитрозилферрата(П) — Na2[Fe(CN)5NO]). При этом образуются устойчивые окрашенные продукты (красного и красно-фиолетового цветов).

В качестве примера рассмотрим, как осуществляется фармакопейный анализ пилокарпин-гидрохлорида в соответствии с требованиями ЕФ.

Определение подлинности. ЛС должно отвечать требованиям по специфическому удельному вращению (полеметрия) (см. табл. 11.3). Подлинность определяют ИК-спектрометрией и методом ТСХ, используя стандартный образец. Цветная реакция — образование окрашенных комплексов пероксида хрома(УІ) (фиолетовая окраска в метиленхлориде). Кроме того, водный раствор препарата дает реакцию на хлориды.

Испытания на чистоту. Водный раствор (2,50 г в 50 мл Н20) имеет pH 3,5 — 4,5, прозрачен, его окраска не превышает по интенсивности окраску стандартного образца, чем окраску раствора СО.

Родственные примеси (изопилокарпин, пилокарпиновая кислота) определяют методом ЖХ. Содержание железа не должно превышать 10 мкг/г; сульфатная зола дигидропиридина. К ним относится нифедипин (коринфар).

Рассмотрим структурные элементы ЛС, производных пиридина:

соон

С00Н

Чг HjC^N-^CH,

новая Изоникотиновая 2,6 -Диметилпириди н ота кислота

Получение. Некоторые производные пиридина являются природными веществами. Например, никотинамид, входит в состав НАДО, а пиридоксин представляет собой витамин В6. Исходным сырьем для получения ЛС, производных пиридина, является каменноугольная смола, содержащая метилпири-

Производные пиридина н пиперидина
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические

свойства

1. Изонназид — Isoniazide — Izoniazidum Противотуберкулезное средство. Бесцветные кристаллы или
Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты Применяют для лечения всех форм и локализаций ак- белый кристаллический
с.° тивного туберкулеза у взрослых и детей. порошок без запаха ела-
i"nh-nh2 Таблетки по 0,1; 0,2 или 0,3 г; порошок; 10 % раствор в богорького вкуса.
ампулах по 5 мл. Тт = 170-174 °С.
її Хранение: по списку Б. Порошок в хорошо укупорен- Мало растворим в воде,
У ных банках оранжевого стекла; таблетки — в защищен- хорошо — в хлороформе,
c6h7n3o

137,14

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

ном от света месте; при температуре не выше 10 °С этилацетате, метаноле. Водные растворы для инъекций имеют pH 6,0— 7,5
2. Фтивазид — Phthivazide — Phtivazidum Противотуберкулезное средство. Светло-желтый или жел-
4-Пиридинкарбоновой кислоты [(4-гид- Применяют для лечения всех форм и локализаций ак- тый мелкокристалличес-
рокси-3-метоксифенил)метилен]гидразид тивного туберкулеза у взрослых и детей. кий порошок, со слабым
Порошок; таблетки по 0,1; 0,3 или 0,5 г в упаковке по запахом ванилина, без
сс ^СН Т NH-N Т

Cj Сі Нг°

он

C14H13N3O3

289,29 ГФ, РЛС

100 штук.

Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре

вкуса. Плохо растворим в воде и спирте, легко — в неорганических кислотах и щелочах

* ЛС в учебной программе отсутствует.

3. Ниаламид — Nialamide — Nialomidum

2-[3-оксо-3-[(фенилметил)амино]пропил] гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты

I ''nh-nh-ch2-ch2— c-nh-ch,

6 4 6

C16Hi9N402 299,18 ГФ, РЛС

Антидепрессант.

Применяют в психиатрической практике при депрессивных состояниях различных нозологических форм, сочетающихся с вялостью, заторможенностью, безынициативностью.

Таблетки (драже) по 0,025 (25 мг).

Хранение: по списку Б в сухом, прохладном, защищенном от света месте

Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Мало растворим в воде, трудно — в спирте
4. * Никотиновая кислота — Nicotinic acid — Acidum Nicotinicum (Витамин PP)

Пиридин-З-карбоновая кислота

c6h5no2

123,11

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

Витамин.

Применяют для восполнения дефицита витамина РР, как вазодилатирующее, гиполипидемическое, гиперхолесте- ринемическое действие.

Для предупреждения и лечения пеллагры (авитаминоз РР). Используют при спазмах сосудов конечностей, головного мозга, при вяло заживающих ранах, язвах, невритах лицевого нерва, инфекционных заболеваниях, гастритах с пониженной кислотностью, хронических колитах, гепатитах, циррозе печени.

Порошок; таблетки по 0,05 г (в лечебных целях); 0,1 % раствор в ампулах по 1 мл; pH раствора для инъекций 5,0-7,0.

Хранение: по списку Б. Порошок — в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света; таблетки и ампулы — в защищенном от света месте

Белый кристаллический порошок; Гпл = 234 — 238 °С.

Плохо растворим в воде (1:70), лучше — в горячей (1:15), трудно растворим в спирте

5. * Никотинамид — Nicotinamide — Nicoti- namidum

3-пиридинкарбоксамид

Витамин.

Показания такие же, как для никотиновой кислоты, т.е. для предупреждения и лечения пеллагры; гастритов с пониженной кислотностью, хронических колитов, гепа-

Белый мелкокристаллический порошок с очень слабым запахом, горьковатого вкуса.
to

to

to

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
о c6h6no2

122 13

(^VC^NH2 Гф’, РЛС, ЕФ, 1 J БФ, USP, МФ

гч

титов, цирроза печени. Как сосудорасширяющее средство никотинамид не применяется.

Порошок; таблетки по 0,015 г (в профилактических целях); и по 0,005 и 0,025 г (в лечебных целях); 1 % раствор в ампулах по 1 мл и 2 мл.

Хранение: по списку Б. В плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света; ампулы — в защищенном от света месте

Г,,,, = 128—131 °С.

Легко растворим в воде и спирте. Водные растворы для инъекций имеют pH 5,0-7,0

6. Никетамид — Nikethamide — Nicetami- dum

(Кордиамин — Cordiaminum) N.N-Диэтил-З-пиридинкарбоксамид

О

JL /ВД C10HmN2O

ГҐ N-C н 178’2

1 Я ГФ, РЛС,БФ,ЕФ N

Аналептическое средство.

Применяют при острых и хронических расстройствах кровообращения, при понижении сосудистого тонуса и ослаблении дыхания у больных с инфекционными заболеваниями и у выздоравливающих при остром коллапсе и асфиксии, при шоковых состояниях, возникающих во время хирургических вмешательств и в послеоперационном периоде.

В ампулах по 1 и 2 мл для инъекций; в шприц-тюбиках по 1 мл; для приема внутрь — во флаконах.

Хранение: по списку Б — во флаконах оранжевого стекла, для инъекций — в защищенном от света месте

Бесцветная или желтоватого цвета жидкость со своеобразным запахом. Раствор в 0,01 М НС1 имеет X = 263 нм. Раствор 2,5 г ЛС в 10 мл Н20 имеет pH = 6,0—7,8; я2о. Смешивается с водой и спиртом в любых соотношениях
7. * Пиридоксин — Pyridoxine — Pyrido- xinum

(Витамин В6)

5-Гидрокси-6-метил- 3,4-пиридинметанол (в виде гидрохлорида)

Витамин.

При В6 — гиповитаминозе, токсикозах беременных, анемиях, лейкопениях различного происхождения, заболеваниях нервной системы (паркинсонизме, малой хорее, радикулитах, невритах, невралгиях); при острых и хронических гепатитах, в дерматологической практике. Порошок; таблетки по 0,002; 0,005 г ; 0,01 г; 1 % и 5 % растворы в ампулах по 1 мл.

Белый мелкокристаллический порошок без запаха, горьковато-кислого вкуса; Тт = 203 —206 °С (с разложением).

Легко растворим в воде, трудно — в спирте.

CH2OH

НО^Л.СН.ОН align=left hspace=34>COONa

+ Н20

Для количественного определения никотиновой кислоты используют метод куприметрического титрования. Для этого к раствору препарата добавляют раствор сульфата меди. При титровании выпадает осадок, который фильтруют, и в фильтрате определяют избыток CuS04:

I2 + 2Na2S203 —► 2NaI + Na2S406

Реакция c CuS04 используется также для идентификации изониазида. Образующаяся голубая соль меди неустойчива вследствие протекания окислительно-восстановительного процесса и образования Си20 и N2.

Кислотно-основные свойства ЛВ используются для количественного определения изониазида методом неводного титрования. Титрование проводят хлорной кислотой НС104 в присутствии индикатора кристаллического фиолетового.

При испытании на подлинность фтивазида также используют кислотноосновные свойства ЛС. Нерастворимый в воде фтивазид образует растворимые окрашенные ионные формы в растворах кислот и щелочей:

О

С—NH—N= СН

N ОСН3

О"

Фенолят-ион

(оранжево-желтый)

Препараты производных пиридинметанола: пиридоксина гидрохлорид, пи- ридоксальфосфат, пиридитол — ЛС витамина В6, также обладают амфотерными свойствами. Протонирование и депротонирование молекул ЛВ изменяет положение полос поглощения на электронных спектрах их водных растворов, т. е. спектры поглощения в УФ-области зависят от значения pH среды.

В нейтральных растворах ЛВ находится в нейтральной незаряженной форме и имеет максимумы поглощения в УФ-области: при 253 и 324 нм.

В щелочных растворах пиридоксин существует в виде фенолят-аниона:

Максимумы поглощения в УФ-спектре сдвигаются в более длинноволновую область: Хтах 245 и 349 нм.

В кислых растворах пиридоксин существует в виде пиридиниевого иона:

и имеет максимумы поглощения при 232 и 290 нм.

Изониазид, являясь производным сильного восстановителя — гидразина, также обладает восстановительными свойствами. При действии на него окислителей (12, КЮ3, AgN03, KMn04, CuS04, жидкости Фелинга) выделяется азот.

Восстановительные свойства изониазида используются в фармакопейном способе его количественного определения обратным титрованием йодом в щелочном растворе:

Избыток стандартного раствора йода оттитровывают раствором тиосульфата натрия:

І2 + 2Na2S203 —► 2NaI + Na2S40(;

Рассмотрим реакции на пиридиновый цикл.

Пиролиз: при нагревании твердого ЛС, например никотиновой кислоты или никотинамида, с карбонатом натрия образуется пиридин, обнаруживаемый по характерному запаху;

Реакция Цинке: образование полиметиновых красителей, производных глутаконового альдегида.

Реакция Цинке характерна для производных пиридина, имеющих свободные С2- и Сб-положения относительно азота. Механизм реакции заключается в расщеплении пиридинового цикла при действии 2,4-динитрохлорбензола в щелочной среде с образованием глутаконового альдегида.

На первой стадии реакции образуется соль — пиридиния хлорид. В щелочной среде при разрыве пиридинового цикла выделяется глутаконовый альдегид. Последний может существовать в двух таутомерных формах, причем натриевая соль енольной формы глутаконового альдегида имеет желтую окраску:

Н

Реакции образования красителей. Глутаконовый альдегид при сочетании с ароматическими аминами образует азометиновые красители (основания Шиффа):

ч^ ч^

Производные пиридинметанола: пиридоксина гидрохлорид, пиридоксаль- фосфат, пиридитол — лекарственные средства витамина В6, содержащие фенольный гидроксил, могут участвовать в реакциях на эту функциональную группу (см. подразд. 10.2).

Гидролиз никотинамида в кислой и щелочной средах позволяет обнаружить выделяющийся аммиак:

В качестве примера рассмотрим требования ЕФ к контролю качества изо- ниазида.

Определение подлинности. Кроме характеристик, представленных в табл. 11.4, снимают ИК-спектр, сравнивая его с образцом сравнения.

При добавлении к раствору изониазида (0,1 г в 2 мл воды) раствора ванилина концентрацией 10 г/л образуется желтый осадок, который после перекристаллизации из 5 мл 70 % спирта и высушивания при температуре 100—105 °С имеет Тт = 226 — 231 °С.

Испытания на чистоту. Раствор (2,5 г изониазида в 50 мл воды) прозрачен и не отличается по интенсивности окраски от раствора сравнения; pH = 6,0—8,0.

Методом ТСХ определяют примеси гидразина и родственных веществ. Содержание тяжелых металлов не должно превышать 10 ppm; сульфатной золы таутомерия:

ОН ОН О

NH,
NH,
N
N

cAn

н

НО N
Цитозин (4-амино-2-гидроксипиримидин)

Как следует из приведенных равновесий, таутомерия — взаимное превращение изомеров с переносом какой-либо подвижной группы (Н) и перерас-

пределением электронной плотности. Следует отметить, что лактамные формы в равновесиях преобладают, т.е. содержание лактимных (гидроксиформ) значительно меньше.

Для аминопроизводных пиримидина, например для цитозина, свойственна также амино-иминная таутомерия:

Н

Н

Аминная форма Иминная форма

Некоторые производные пиримидина используемые как ЛВ (табл. 11.5), входят в состав алакалоидов (пуриновые алкалоиды), витаминов (тиамин, или витамин ВО. Калиевая соль урацил-6-карбоновой кислоты (оротовой кислоты) — стимулятор обменных процессов (калия оротат):

О

СГ N COOK Н

Метилурацил применяется как стимулятор лейкопоэза и при местных поражениях кожи для ускорения процессов клеточной регенерации.

Гидроксипроизводное урацила — 2,4,6-тригидроксипиримидин, или барбитуровая кислота представляет собой структурную основу большой группы лекарственных средств — барбитуратов, применяемых в качестве снотворных и противосудорожных средств.

Гексамидин применяется как противоэпилептическое (противосудорожное) средство. Фторурацил, фторафур — противоопухолевые (цитостатические) средства. Зидовудин, ламивудин — противовирусные средства, активные в отношении штаммов ВИЧ.

Тиамин (витамин В.,)

Тиамин — один из важнейших витаминов (см. табл. 11.5). Тиамин содержит два гетероциклических кольца — пиримидиновое и тиазольное, связанные метиленовой группой:

NH2

Фрагмент пиримидина

Фрагмент тиазола

Производные пиримидинов
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. * Тиамин — Thiamine — Thiami- num

(Тиамина гидрохлорид — Thiamine Hydrochloridum) 3-[(4-Амино-2-метил-5-пирими- динил)метил]-5-(2-гидроксиэ- тил)-4-метилтиазолия хлорид

с .СН3

H0^W на

н3с C1 nh2 c12h17cin4os • на

337,27

ГФ,’ РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

Витамин.

Восполняющее дефицит витамина Вь метаболическое, иммуностимулирующее, антиоксидантное действие. Препарат назначают при гиповитаминозе и недостатке витамина В,, нарушений функции нервной системы. Внутрь принимают по 0,005—0,02 г или внутримышечно по 0,5 — 1,0 мл 3 % или 6 % раствора.

Не следует вводить парентерально в сочетании с цианоко- баламином (усиливает аллергизирующий эффект), пири- доксином (препятствует превращению тиамина в активную форму — тиаминпирофосфат) и никотиновой кислотой (разрушает тиамин). Не рекомендуется смешивать в одном шприце с пенициллином и стрептомицином, так как тиамин способствует разрушению антибиотиков. Внутрь и парентерально. Внутрь для взрослых 10 мг 1 — 3 раза в день после еды. Детям до 3 лет по 5 мг через день. Внутримышечно взрослым по 0,02—0,05 г (1 мл 2,5 % или 5 % растворы) 1 раз в день ежедневно. Курс 10—30 инъекций.

Хранение: препарат хранят в герметически закрытой таре, которая защищает от действия света и контакта с металлами (возможно восстановление до неактивного дигидротиамина)

Препарат представляет собой белый или слегка желтоватый порошок со слабым характерным запахом.

Легко растворим в воде и метиловом спирте, мало растворим в этаноле и других органических растворителях.

В кислой среде устойчив к действию окислителей и нагреванию.

Водный раствор (1:100) имеет pH 2,7-3,4.

Содержание воды — не более 5%.

Остаток после сжигания не более 0,2 %.

Центр протонирования — атом азота N1 пиримидинового кольца (рКа = 4,8), что объясняется ориентацией аминогруппы вблизи тиазолиевого азота

2. * Барбигал — Barbital — Barbita- lum

(Веронал, Veronalum)

Снотворное средство.

Высшая разовая доза внутрь 0,5 г. Высшая суточная доза 1,0 г. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре

Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса; = 189—192 °С.

* ЛС в учебной программе отсутствует.

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
5,5-Диэтил-2,4,6(1Н,ЗН,5Н)-пи-

римидинтрион

1 гад

(An^S)

1

Н

C8H12N2O3

184,20

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, МФ

Мало растворим в воде, растворим в кипящей воде и 95 % спирте, легко растворим в растворах щелочей, трудно растворим в эфире и хлороформе
3. * Барбитал натрий — Barbital sodium — Barbitalum natrium

5,5-Диэтилбарбитурат натрия

практически не растворим в эфире. Водный раствор имеет щелочную реакцию по фенолфталеину

4. * Фенобарбитал — Phenobarbi- tal — Phenobarbitalum

(Люминал)

Анксиолитик, седативное и снотворное средство. Порошок, таблетки по 0,005 г для детей и по 0,05 и 0,1 г для взрослых. В составе таблеток: «Глюферал» (фенобар- Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса.

5-Этил-5-фенил-2,4,6(1Н,ЗН,

5Н)-пиримидинтрион

Н

О0

C12H12N203

232,24

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

битала — 0,025 г., бромизовала — 0,07 г, кофеина-бензоата натрия — 0,005 г, кальция глюконата — 0,2 г) и т.д. Высшая разовая доза внутрь 0,2 г. Высшая суточная доза внутрь 0,5 г.

Хранение: по списку Б в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла

Очень мало растворим в холодной воде, трудно растворим в кипящей воде и хлороформе, легко растворим в 95 % спирте и в растворах щелочей, растворим в эфире
5. Тиопентал натрия — Thiopental sodium — Thiopentalum natricum

5-Этилдигидро-5-(1 -метилбутил)- 2-тиоксо-4,6-(1Н,5Н)-пирими- диндиона мононатриевая соль

Н

°YNVSNa

С3Н7-СН Т

Н3С 0

CnH17N202SNa

264,32

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, ШР,МФ

Наркозное средство.

Обладает общеанестезирующим действием.

Внутривенный наркоз при кратковременных оперативных вмешательствах, вводный и базисный наркоз при сбалансированной анестезии с использованием анальгетиков и миорелаксантов, большие припадки, эпилептический статус, повышенное внутричерепное давление, профилактика гипоксии мозга при черепно-мозговых травмах. Лиофилизированный порошок по 0,5 и 1,0 г во флаконах, герметично закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками.

Хранение: по списку Б в прохладном сухом защищенном от света месте

Сухая пористая масса или порошок желтоватого (желтоватозеленоватого) цвета со своеобразным запахом.

Легко растворим в воде. Водные растворы имеют щелочную реакцию (pH и 10,0), нестойки (готовят непосредственно перед испольізованием)

6. Бензобарбитал — Benzobarbi- tal — Benzobarbitalum

(Бензонал)

Противоэлептическое средство.

Высшая разовая доза внутрь 0,3 г. Высшая суточная доза внутрь 1,0 г.

Белый кристаллический порошок горького вкуса.

Тт = 134-137 °С.

NJ

OO

4^

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1 -Бензоил-5-этил-5-фенилбарби- туровая кислота

0 336,34 \ / ГФ, РЛС

Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света Очень мало растворим в воде, легко растворим в хлороформе, растворим в эфире, трудно растворим в 95 % спирте
7. Гексобарбитал — Нexobarbital — Hexobarbitalum

(Гексенал)

5-( 1 -Циклогексен-1 -ил)-1,5-диме- тил-2,4,6(1Н,ЗН,5Н)-пиримидин- трион (и в виде натриевой соли)

СН3

NH

/ \ С12Н16Ы20з ( ) 0 236,13 \ / ГФ, РЛС

Наркозное средство

Общеанестезирующее, седативное, снотворное, противосудорожное. Потенцирует тормозной эффект ГАМК: взаимодействует с «барбитуратным» участком ГАМК-бензо- диазепин-барбитуратного комплекса. Обратимо угнетает ЦНС.

После внутривенного (1 — 2 % раствор) или ректального введения исчезает двигательная реакция на боль, дыхание становится поверхностным и учащается.

Высшая разовая и высшая суточная доза для взрослых 1 г. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света

Белая пенообразная масса. Гигроскопична. Под действием углекислоты воздуха разлагается; Тщ, « 146 °С.

Очень легко растворим в воде, спирте, практически не растворим в диэтиловом эфире, хлороформе. Водный раствор неустойчив, легко гидролизуется. Разлагается при стерилизации

8. Примидон — Primidone — Primi- donum

(Гексамидин — Hexsamedinum) 5-Этилдигидро-5-фенил-4,6( 1H, 5Н)-пиримидиндион

Н5

ш-\с&

О

Q2H14N202 218 13

ГФ,’ РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

Противоэпилептическое средстю.

Примидон обладает более выраженным противосудорожным действием по сравнению с фенобарбиталом. Противосудорожный эффект примидона не зависит от его превращения в фенобарбитал. Эффективность примидона максимальна при концентрации в плазме 8 — 12 мкг/мл. Сопутствующие уровни его метаболита — фенобарбитала — обычно колеблются в пределах 15 — 30 мкг/мл. Для достижений таких концентраций необходимы дозы 10— 20 мг/кг в день. Прием препарата надо начинать с низких доз, постепенно повышая их в течение нескольких дней, чтобы избежать седативного действия и нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Усиливает (взаимно) эффект других противосудорожных средств.

Может вызывать сонливость, головную боль, головокружение, кожные высыпания и другие побочные эффекты. Таблетки по 0,125 г и 0,25 г внутрь.

Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света

Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте
9. Метилурацил — Methyluracil — Methyluracilum

2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4 -тетрагидропиримидин

Н

HN^J

СНз

c5h6n2o2 126,06 ГФ, РЛС

Стимулятор гемопоэза: анаболик, регенерант и репарант. Гематотропное средство — стимулятор гемопоэза; обладает анаболической активностью; стимулирует лейкопоэз; ускоряет заживление ран, обладает противовоспалительным действием.

Порошок, таблетки по 0,05 г, суппозитории по 0,5 г, мазь 10 %, а также в составе мазей «Левомиколь», «Левосин», губка «Метуракол».

Таблетки применяют при лейкопении, агранулоцитарной ангине, вялозаживающих ранах, ожогах, переломах костей, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, интоксикации бензолом, лучевых поражениях. Мазь применяют при ранах, ожогах, трофических язвах.

Белый кристаллический порошок без запаха.

Мало растворим в воде и спирте

NJ

OO

Lfi

NJ

OO

a\

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
Суппозитории применяют при ректитах, сигмоидитах, язвенных колитах.

Внутрь во время или после еды по 0,5 г 4 раза в день, детям 0,25—0,5 г 3 раза в день. Ректально взрослым 1 — 4 свечи в день. Мазь местно наносят на поврежденные участки ежедневно по 5 —10 г.

Хранение: в сухом, защищенном от света месте

10. Флуороурацил — Fluorouracil — Phloru radium

(Фторурадил)

5-Фтор-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидин- дион (и в виде натриевой соли)

хУ

н

c4h3fn2o2

130,05

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

Антиметаболит.

Оказывает противоопухолевое, цитостатическое действие. Применяют при раке толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы, опухоли в области головы и шеи. Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он плохо всасывается. В печени фторура- цил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты выделяются почками.

Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наиболее серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, возникает тошнота, рвота, понос. Отмечается также облысение, поражение ногтей, дерматит. Средние терапевтические дозы 0,01—0,015 г/кг. Ампулы по 5 мл 5 % раствора.

Хранение: по списку А в прохладном, защищенном от света месте

Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Мало растворим в воде, очень мало — в спирте

11. Тегафур — Tegafur — Tegafu- rum

(Фторафур)

Антиметаболит.

Оказывает противоопухолевое, цитостатическое действие. Обладает свойствами, аналогичными фторурацилу: явля-

Белый кристаллический порошок без запаха. Умеренно растворим в воде, мало растворим

5-Фтор-1 -(тетрагидро-2-фура- нил)-2,4( 1 Н,ЗН)-пиримидиндион (и в виде натриевой соли)

9

/V

Лын

О

c8h9fn2o3

200,09

ГФ, РЛС, USP

ется антагонистом пиримидина. В организме гидролизуется с образованием фторурацила.

Менее токсичен, чем фторурацил. Применяют при раке молочной железы, прямой и толстой кишки, желудка. Ампулы по 0,4 г в 10 мл; желатиновые капсулы по 0,4 г. Внутривенно, внутрь по 0,04 г.

Хранение: по списку А в защищенном от света месте

в спирте, практически не растворим в хлороформе и эфире. pH I % раствора 4,5—5,0
12. Зидовудин — Zidovudine — Zi- Противовирусное средство. Кристаллический порошок от
dovudinam Действует на вирусную ДНК-полимеразу (обратную транс- белого до бежевого цвета, без
(Тимазид) криптазу), нарушая синтез вирусной ДНК и снижая репли- запаха; Тт » 124 °С. Раствори-
З'-Азидо-З'-дезокситимидин кацию вирусов. Обратная транскриптаза ВИЧ в 20—30 раз мость в воде при температуре
О

X /СН3 HN 3

0Xj

НОН2С и /

N3

C10H13N5O4

267,24

ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

более чувствительна к ингибирующему действию зидову- дина, чем полимераза клеток млекопитающих.

Аналог нуклеозидов: относится к группе производных пиримидиновых нуклеозидов. Механизм действия: фосфори- лируясь в клетках, превращается в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. При этом подавляется синтез РНК и вирусных белков.

Является антиметаболитом — ингибирует синтез нуклеиновых кислот. Противовирусное (противоретровирусное) лекарственное средство. Применяется при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS- Acquired immunideficiency syndrome).

СПИД вызывает ретровирус — вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV — Human immunodeficiency virus). Тера-

25 °С составляет 20,1 мг/мл

NJ

OO

oo

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
пия СПИДа требует применения противовирусной, иммуномоделирующей и симптоматической терапии. Зидовудин применяется как противовирусное лекарственное средство. Ранние (с числом клеток Т4 менее 500 мм3) и поздние стадии ВИЧ-инфекции, профилактика трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.

Внутрь. Взрослым — начальная доза по 200 мг каждые 4 ч (1200 мг/сут). Поддерживающая доза — 1000 мг в день в 4—5 приемов.

Рекомендуется проводить исследования крови каждые 2 недели в течение первых 3 мес лечения, а затем не реже 1 раза в месяц (особенно у больных с нарушениями функции костного мозга). Побочное действие: анемия, нейтропения, лейкопения, анорексия, рвота, боли в животе, диспепсия, повышение температуры, головная боль, бессонница, слабость, миалгия, сыпь.

Зидовудин не приводит к излечению, а лишь задерживает развитие заболевания. Через 6—8 мес к нему развивается устойчивость ретровируса.

Капсулы по 0,1 г. Внутрь по 0,1—0,2 г

13. Зерит — Zerit — Zeritum

(Ставудин)

1-(2,3-Дидезокси-р-Д-глицеро-

пент-2-енофуранозил)тимин

Противовирусное средство.

Является синтетическим аналогом тимидина. Эффективен в отношении вируса иммунодефицита человека.

В организме превращается в трифосфат, который и подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования обратной транскриптазы и угнетения синтеза ДНК и РНК и вирусных белков.

Белый кристаллический порошок.

Растворим в воде (83 мг/мл)

bgcolor=white>(Зеффикс — Zeffix (Великобрита-
О

А ^сн,

Хх

НОН2С и /

Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжительного использования зидовудина. Вводится энтерально.

Побочные эффекты: периферическая нейропатия, головная боль, лихорадка, диспепсические нарушения, аллергические реакции, тяжелые нарушения функции печени Перорально взрослым в дозах по 30—40 мг 2 раза в сут в

C10H12N2O4

224,20

ГФ, РЛС, USP

14. Ламивудин — Lamivudine — Противовирусное средство. Белый кристаллический поро-
Lamivudinum Обладает вирусостатическим эффектом в отношении ВИЧ- шок, растворимый в воде
1 и ВИЧ-2. Активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчи-
ния)) вых к ретровирусу. Проникает в клетки, индуцированные
Ладивин — Ladivin вирусом, переходит в активную форму ламивудин 5'-три-
Эпивир ТриТиСи (Epivir ЗТС) фосфат, который угнетает обратную транскрипцию ВИЧ
(Великобритания) путем замыкания цепи вирусной ДНК (подавляет актив-
(2R-дис)-4-Амино-1 -[2-(гидро- ность обратной транскриптазы). Ингибирует а-, р-, у-ДНК-
ксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил] - полимеразы. Через 12 недель монотерапии появляются ус-
2( 1Н) -пиримидинон тойчивые штаммы. Установлено, что резистентность обус-
NH, ловлена заменой в 184-м положении обратной транскрип-
1 тазы изолейцина на валин.
Л) Триметоприм и сульфометаксазол увеличивают концент-
рацию в крови на 44 ±23 %.

Внутрь. Взрослые и подростки (12—16 лет): 250 мг 2 раза в

НОН2С 0 /N сутки; детям (от 3 месяцев до 12 лет) из расчета 4 мг/кг 2 раза
в сутки. Назначается только в комбинации с зидовудином.
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ламивудина 100 мг; 1 мл 5 мг раствора для приема внутрь; во флаконах по 240 мл,
C8H11N3U3S в комплекте с дозирующим шприцем и адаптером для
229,09 шприца.
ГФ, РЛС, ШР.МФ Хранение: по списку Б при температуре 2—30 °С, в хорошо укупоренной таре
10 Глущенко 289

Атом азота в тиазольном фрагменте имеет положительный заряд (ониевый ион) и легко присоединяет анионы, например хлорид или бромид.

Недостаток витамина Bt приводит к нарушению углеводного обмена. Эндемические районы для гиповитаминоза — Восточная и Южная Азия. Спорадически авитаминоз возникает повсеместно, особенно у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Потребность в тиамине связана с тем, что он входит в структуру кофермен- та кокарбоксилазы, принимающего участие в декарбоксилировании а-кето- кислот, в частности, пировиноградной, и синтезе ацетилкоэнзима А. Накопление пировиноградной и а-кетоглутаровой кислот в плазме (выше 0,01 г/л) приводит к нарушению функции нервной системы и вызывает полиневрит — заболевание «бери-бери» (в переводе с японского означает «кожные оковы»), которое проявляется в виде поражения двигательных и чувствительных нервов преимущественно нижних конечностей. Возможно возникновение церебральной и сердечно-сосудистой формы «бери-бери».

В организме человека тиамин фосфорилируется главным образом в печени с образованием моно-, ди- и трифосфорных эфиров.

Кокарбоксилаза представляет собой сложный эфир тиамина и дифосфор- ной кислоты — тиаминдифосфат:

Кокарбоксилаза является лекарственным препаратом, который получают синтетическим путем.

Синтетический аналог тиамина — бенфотиамин содержит раскрытый тиа- зольный цикл:

О

-СН.-О-Р-ОН

он

По своим фармакологическим свойствам бенфотиамин близок к витамину Bt и кокарбоксилазе, легко проникает через клеточные мембраны, устойчив к действию тиаминазы. Назначают при авитаминозе и аритмиях.

Для других аналогов тиамина характерны следующие закономерности. При замещении метальной группы у пиримидинового цикла на этильную, про- пильную или изопропильную витаминная активность сохраняется, тогда как замещение на водород приводит к снижению активности до 5 % от исходной.

Окситиамин также является мощным антагонистом тиамина. Его можно получить при обработке тиамина кипящей соляной кислотой (5М раствором). При этом происходит дезаминирование тиамина и замещение аминогруппы — NH2 на —ОН.

Пиритиамин, другой конкурентный аналог, содержащий вместо тиазолие- вого цикла пиридиниевый, — чрезвычайно токсичное вещество:

Н3С СН2СН2ОН

Фармакопейными препаратами тиамина являются тиамина бромид и тиамина хлорид. Оба препарата очень схожи по свойствам и фармакологическому действию. В качестве примера рассмотрим тиамина хлорид.

<< | >>
Источник: Глущенко Н. Н.. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб, заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плете- невой. — М.: Издательский центр «Академия»,2004. — 384 с.. 2004

Еще по теме Производные имидазола:

  1. Лекция № 24. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА: СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА, ФТОРХИНОЛОНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА, ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
  2. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА
  3. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА
  4. Производные моносахаров
  5. Производные бензодиазепина
  6. Производные изохинолина
  7. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
  8. Глава 5 ЛИПИДЫ: ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  9. ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАЦЕНА
  10. Производные хинолина
  11. Производные пиразола
  12. Производные тропана
  13. ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
  14. 11.10. Производные изоаллоксазина
  15. ЛИПИДЫ: ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  16. Производные барбитуровой кислоты
  17. СОЕДИНЕНИЯ РЯДА БЕНЗОЛА И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  18. Белки и их производные
  19. Ароматические кислоты, гидроксикислоты и их производные
  20. Биосинтез жирных КИСЛОТ И их производных