Производные имидазола
 |
Имидазол представляет собой пятичленный гетероцикл с двумя атомами азота в положении 1 и 3, неравноценные по своей природе, а следовательно, и по свойствам.
Атом N1 аналогичен атому азота в пирроле и группа NH представляет собой очень слабую кислоту (рКа = 14,2). Атом N3 относится к пиридиновому типу и образует слабый основный центр (рКа = 7,03 — 7,25). Таким образом, в целом гетероциклическая система имидазола проявляет амфотерные свойства. При замещении водорода в положении N1 кислотные свойства системы полностью утрачиваются. Имидазол — ароматическая система, способная к реакциям электрофильного замещения. Имидазол обладает способностью
к межмолекулярной ассоциации за счет образования водородных связей между азотом пиридинового центра и водородом пиррольного центра (рис. 11.2).
Межмолекулярные взаимодействия влияют на растворимость, температуру плавления и другие свойства ЛВ, производных имидазола.
При гидрировании имидазола образуется имидазолин и имидазолидин (рис.
К ЛС, производным имидазола, относятся: пилокарпин, дибазол, метрони- дазол. Клофелин и нафтизин являются производными имидазолина (табл. 11.3).
Пилокарпин (см. табл. 11.3) имеет два структурных фрагмента: фурановый и имидазольный циклы.
Из структуры молекулы пилокарпина видно, что она имеет два центра хи ральности. Поэтому одной из характеристик качества препарата является ве
| Таблица 11.3 Производные имццазола
* ЛС в учебной программе отсутствует.
|
| Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах | Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения | Физико-химические свойства |
| 2. * Бендазол — Bendazol — Bendazolum (Дибазол — Dibazolum) 2-(Фенилметил)- 1Н-бензими- дазол сф~о c14h12n2 208,22 ГФ, РЛС | Общетонизирующее, общеукрепляющее средство, адаптоген. Средство, влияющее на нервномышечную передачу. Вазодилататор. Спазмолитик миотропный. Применяется как мягкое ан- тигипертензивное средство. Используют при обострении гипертонической болезни и кризах, спазмах гладких мышц внутренних органов (язвенная болезнь, спазмы кишечника) и как мягкое иммуностимулирующее средство. Таблетки по 0,02, 0,002, 0,003, 0,004 г; 0,5 % или 1 % раствор в ампулах по 1, 2 и 5 мл; входит в состав таблеток: «Папа- зол» (с папаверином), «Амазол» (с амидопирином), «Андипал» (с анальгином), «Теодибаве- рин» (с теобромином). Хранение: по списку Б | Белый или белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Гигроскопичен. Тт = 182—186 °С. Трудно растворим в воде, легко — в спирте. Водные растворы имеют значение pH 2,8-3,5 |
| 3. Метронидазол — Metro пі- dazolum — Metronidazole (Трихопол) 2-(2-Метил-5-нитро-lH-ими- дазол-1 -ил)-этанол /СН2ОН Н2с^ o2n^/n\^ch3 ^—N c6h9n3o3 171,15 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ | Антибактериальное средство. Обладает широким спектром действия в отношении простейших, подавляет развитие трихомонад, лямблий, споро- и неспорообразующих анаэробных бактерий; вызывает сенсибилизацию организма к спиртным напиткам, повышает чувствительность опухолей к лучевой терапии. Таблетки по 0,25 и 0,5 г; свечи по 0,5 г. За рубежом выпускают также 0,5 % раствор для инъекций во флаконах по 100 мл и 0,5 % изотонический раствор. Хранение: по списку Б в защищенном от света месте | Белый или слегка зеленовато-желтоватого цвета кристаллический порошок без запаха. Тт = 159 —163 °С. Мало растворим в воде, трудно — в этаноле |
| 4. Клонидин гидрохлорид — Clonidine Hydrochloride — Clo- nidini Hydrochloridum (Клофелин — Clophelinum) | Альфа-адреномиметик. Применяют в качестве антиги- пертензивного средства при различных формах гипертони- | Белый кристаллический порошок. Растворим в воде, плохо растворим |
| Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах | Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения | Физико-химические свойства |
| 2,6-Дихлор-1Ч-2-имидазоли- динилиденбензамин в виде гидрохлорида н Н С1 ад» C9H9C12N3HC1 266,55 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ | ческой болезни и для купирования кризов, а также в глазной практике для консервативного лечения больных первичной глаукомой. Таблетки по 0,075 мг и 0,15 мг в упаковке по 50 или 100 штук; 0,01 % раствор для инъекций (0,1 мг) в ампулах по 1 мл в упаковке; 0,125%, 0,25% и 0,5% растворы (глазные капли) в тюбик-капельницах. За рубежом для лечения глаукомы выпускают глазные капли 0,125%, 0,25 % и 0,5 % концентрации под названием «Изоглаукон». Хранение: по списку А — порошок; по списку Б — лекарственные формы | в спирте, хлороформе и эфире |
| 5. Нафазолин — Naphazoline — Naphazolinum (Нафтизин — Naphthyzinum) 4,5-Д и гидро- 2- (1 - нафтал и- нилметил)-1Н-имидазол (и в виде гидрохлорида или нитрата) і------ NH L J— сн2 N c14h14n2 210,24 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ | Альфа-адреномиметик. Анти- конгестант (противоотечное ЛС). Обладает сосудосуживающим действием на слизистые оболочки. Показан при ринитах, при воспалении гайморовых полостей, при аллергических конъюнктивитах, используют для остановки носовых кровотечений. 0,05 % и 0,1 % растворы во флаконах по 10 мл. Хранение: по списку Б в защищенном от света месте | Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Трудно растворим в воде, растворим в спирте |
личина удельного вращения (см. табл. 11.3). Пилокарпин — алкалоид, содержащийся в растениях рода пилокарпус (Pilocarpus) семейства рутовых.
Бендазол (дибазол) — бициклическое производное, в котором имидазол конденсируется с бензольным ядром. Метронидазол (трихопол) представляет собой замещенный нитроимидазол (см. табл. 11.3).
Для клонидина (клофелина) возможна прототропная таутометрия за счет миграции атома водорода:
 |
Молекула нафазолина (нафтизина) содержит нафталинилметильный заместитель.
Получение. Пилокарпин выделяют из листьев растений рода пилокарпус, в которых его содержание достигает 0,8 % (в расчете на сухое сырье). Синтетический способ получения пилокарпина включает несколько стадий (схема Н. А. Преображенского, 1933).
 |
Бендазол (дибазол) получают сплавлением opmo-фенилендиамина с фени- луксусной кислотой и последующим гидрохлорированием образовавшегося продукта:
Возможная примесь в субстанции дибазола — исходный реагент орто-фе- нилендиамин. Ее обнаруживают окислением железа(Ш) хлоридом в сернокислой среде (розовое окрашивание).
 |  | ||
Начальная стадия получения метронидазола — синтез имидазольного ядра на основе диамина. Последующие стадии включают процессы циклизации, дегидрирования, нитрования, алкилирования:
В основе оценки подлинности, испытаний на чистоту и количественного определения лежат химические свойства ЛВ рассматриваемой группы.
Кислотно-основные свойства. Как уже отмечалось выше, все производные имидазола являются слабыми монокислотными основаниями (см. рис. 11.3). Например, рКа пилокарпина составляет 7,05. Соли рассматриваемых ЛВ в водном растворе подвергаются гидролизу и имеют кислую реакцию среды. Так, 2 % раствор пилокарпина для инъекций имеет pH 5,0—5,5. Именно поэтому в инъекционных растворах нормируются значения pH.
Реакцией с более сильными основаниями в водных растворах солей можно выделить основные формы ЛВ, которые малорастворимы и имеют характерные температуры плавления. По ней определяют подлинность клофелина, дибазола и нафтизина.
Поскольку основная форма пилокарпина легко растворима в воде, реакцию с аммиаком используют для контроля примесей других алкалоидов в ЛС.
Образование осадка основной формы дибазола за счет увеличенной щелочности стекла может быть причиной нестабильности его инъекционных растворов. Поэтому эти растворы стабилизируют 0,1М раствором НС1.
 |
При действии на спиртовой раствор дибазола аммиачным комплексом сереб- ра(1) образуется белый осадок серебряной соли дибазола:
Как производные азотистых оснований препараты имидазола взаимодействуют с общеалкалоидным осадительным реактивом — пикриновой кислотой. Для идентификации ЛВ применяют определение 7^ образующихся пикратов.
Основные свойства Л В рассматриваемой группы используют для их количественного определения методом титрования в неводных средах. В качестве протофильного растворителя используют ледяную уксусную кислоту. Титран- том является хлорная кислота. Для связывания хлорид-иона добавляют ацетат ртути(П) Hg(CH3COO)2. Количественное определение клофелина проводят в присутствии уксусного ангидрида с добавлением муравьиной кислоты. Этот метод используется при промышленной стандартизации.
Определение клофелина и пилокарпина при внутриаптечном контроле проводят алкалиметрическим методом. В качестве титранта применяют раствор NaOH, индикатором служит фенолфталеин. Титрование проводят в присутствии хлороформа, в который экстрагируется образующееся основание. Таким образом удается предотвратить реакцию гидролитического расщепления ЛВ.
 |
Реакции гидролитического расщепления. Оптимальная кислотность, при которой лактонное кольцо пилокарпина сохраняет свою устойчивость, соответствует pH 3,0—4,0. При pH > 5 наблюдается гидролиз, усиливающийся при повышении температуры:
| Н\ Fe* |
 |  |  | |||
В щелочной среде в присутствии гидроксиламина образуется гидрокса- мовая кислота, которая с ионами железа(Ш) при подкислении раствора образует окрашенные соли — гидроксаматы:
Окислительно-восстановительные реакции. При нагревании метронидазола со щелочью образуется продукт красного цвета, что используют для определения подлинности препарата. Механизм реакции не известен.
Для определения подлинности пилокарпина гидрохлорида проводят реакцию окисления в сернокислой среде. Для этого препарат растворяют в разбавленной серной кислоте, добавляют калия дихромат и пероксид водорода. В результате реакции образуются надхромовые кислоты и пероксид хрома(УЕ) (см. подразд. 4.2). Молекулы пилокарпина выполняют роль лигандных атомов в пероксиде хрома(У1). Образующийся окрашенный в синий цвет комплекс экстрагируют толуолом или бензолом.
Другие ЛВ группы производных имидазола такой реакции не дают. В то же время специфичность этой реакции относительна. Например, по такому же механизму протекает реакция с эфедрином или антипирином. Основное условие протекания этой реакции — хорошая растворимость основания в воде.
 |
Присутствие нитрогруппы в метронидазоле доказывают после восстановления ее до соответствующего первичного амина:
Последующим диазотированием и азосочетанием (см. подразд. 9.4) получают окрашенное азосоединение.
Реакции комплексообразования. Для идентификации препаратов имидазола используют также реакцию с нитропруссидом натрия (динатриевая соль пента- цианонитрозилферрата(П) — Na2[Fe(CN)5NO]). При этом образуются устойчивые окрашенные продукты (красного и красно-фиолетового цветов).
В качестве примера рассмотрим, как осуществляется фармакопейный анализ пилокарпин-гидрохлорида в соответствии с требованиями ЕФ.
Определение подлинности. ЛС должно отвечать требованиям по специфическому удельному вращению (полеметрия) (см. табл. 11.3). Подлинность определяют ИК-спектрометрией и методом ТСХ, используя стандартный образец. Цветная реакция — образование окрашенных комплексов пероксида хрома(УІ) (фиолетовая окраска в метиленхлориде). Кроме того, водный раствор препарата дает реакцию на хлориды.
Испытания на чистоту. Водный раствор (2,50 г в 50 мл Н20) имеет pH 3,5 — 4,5, прозрачен, его окраска не превышает по интенсивности окраску стандартного образца, чем окраску раствора СО.
Родственные примеси (изопилокарпин, пилокарпиновая кислота) определяют методом ЖХ. Содержание железа не должно превышать 10 мкг/г; сульфатная зола дигидропиридина. К ним относится нифедипин (коринфар).
Рассмотрим структурные элементы ЛС, производных пиридина:
соон
С00Н
Чг HjC^N-^CH,
новая Изоникотиновая 2,6 -Диметилпириди н ота кислота
Получение. Некоторые производные пиридина являются природными веществами. Например, никотинамид, входит в состав НАДО, а пиридоксин представляет собой витамин В6. Исходным сырьем для получения ЛС, производных пиридина, является каменноугольная смола, содержащая метилпири-
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 3. Ниаламид — Nialamide — Nialomidum 2-[3-оксо-3-[(фенилметил)амино]пропил] гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты >° I ''nh-nh-ch2-ch2— c-nh-ch, 6 4 6 C16Hi9N402 299,18 ГФ, РЛС | Антидепрессант. Применяют в психиатрической практике при депрессивных состояниях различных нозологических форм, сочетающихся с вялостью, заторможенностью, безынициативностью. Таблетки (драже) по 0,025 (25 мг). Хранение: по списку Б в сухом, прохладном, защищенном от света месте | Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Мало растворим в воде, трудно — в спирте |
| 4. * Никотиновая кислота — Nicotinic acid — Acidum Nicotinicum (Витамин PP) Пиридин-З-карбоновая кислота c6h5no2 123,11 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ | Витамин. Применяют для восполнения дефицита витамина РР, как вазодилатирующее, гиполипидемическое, гиперхолесте- ринемическое действие. Для предупреждения и лечения пеллагры (авитаминоз РР). Используют при спазмах сосудов конечностей, головного мозга, при вяло заживающих ранах, язвах, невритах лицевого нерва, инфекционных заболеваниях, гастритах с пониженной кислотностью, хронических колитах, гепатитах, циррозе печени. Порошок; таблетки по 0,05 г (в лечебных целях); 0,1 % раствор в ампулах по 1 мл; pH раствора для инъекций 5,0-7,0. Хранение: по списку Б. Порошок — в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света; таблетки и ампулы — в защищенном от света месте | Белый кристаллический порошок; Гпл = 234 — 238 °С. Плохо растворим в воде (1:70), лучше — в горячей (1:15), трудно растворим в спирте |
| 5. * Никотинамид — Nicotinamide — Nicoti- namidum 3-пиридинкарбоксамид | Витамин. Показания такие же, как для никотиновой кислоты, т.е. для предупреждения и лечения пеллагры; гастритов с пониженной кислотностью, хронических колитов, гепа- | Белый мелкокристаллический порошок с очень слабым запахом, горьковатого вкуса. |
| to |
| |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| CH2OH НО^Л.СН.ОН align=left hspace=34> + Н20
Для количественного определения никотиновой кислоты используют метод куприметрического титрования. Для этого к раствору препарата добавляют раствор сульфата меди. При титровании выпадает осадок, который фильтруют, и в фильтрате определяют избыток CuS04: I2 + 2Na2S203 —► 2NaI + Na2S406 Реакция c CuS04 используется также для идентификации изониазида. Образующаяся голубая соль меди неустойчива вследствие протекания окислительно-восстановительного процесса и образования Си20 и N2. Кислотно-основные свойства ЛВ используются для количественного определения изониазида методом неводного титрования. Титрование проводят хлорной кислотой НС104 в присутствии индикатора кристаллического фиолетового. При испытании на подлинность фтивазида также используют кислотноосновные свойства ЛС. Нерастворимый в воде фтивазид образует растворимые окрашенные ионные формы в растворах кислот и щелочей:
О С—NH—N= СН N ОСН3 О" Фенолят-ион (оранжево-желтый) Препараты производных пиридинметанола: пиридоксина гидрохлорид, пи- ридоксальфосфат, пиридитол — ЛС витамина В6, также обладают амфотерными свойствами. Протонирование и депротонирование молекул ЛВ изменяет положение полос поглощения на электронных спектрах их водных растворов, т. е. спектры поглощения в УФ-области зависят от значения pH среды. В нейтральных растворах ЛВ находится в нейтральной незаряженной форме и имеет максимумы поглощения в УФ-области: при 253 и 324 нм.
В щелочных растворах пиридоксин существует в виде фенолят-аниона: Максимумы поглощения в УФ-спектре сдвигаются в более длинноволновую область: Хтах 245 и 349 нм.
В кислых растворах пиридоксин существует в виде пиридиниевого иона: и имеет максимумы поглощения при 232 и 290 нм. Изониазид, являясь производным сильного восстановителя — гидразина, также обладает восстановительными свойствами. При действии на него окислителей (12, КЮ3, AgN03, KMn04, CuS04, жидкости Фелинга) выделяется азот.
Восстановительные свойства изониазида используются в фармакопейном способе его количественного определения обратным титрованием йодом в щелочном растворе: Избыток стандартного раствора йода оттитровывают раствором тиосульфата натрия: І2 + 2Na2S203 —► 2NaI + Na2S40(; Рассмотрим реакции на пиридиновый цикл. Пиролиз: при нагревании твердого ЛС, например никотиновой кислоты или никотинамида, с карбонатом натрия образуется пиридин, обнаруживаемый по характерному запаху; Реакция Цинке: образование полиметиновых красителей, производных глутаконового альдегида. Реакция Цинке характерна для производных пиридина, имеющих свободные С2- и Сб-положения относительно азота. Механизм реакции заключается в расщеплении пиридинового цикла при действии 2,4-динитрохлорбензола в щелочной среде с образованием глутаконового альдегида. На первой стадии реакции образуется соль — пиридиния хлорид. В щелочной среде при разрыве пиридинового цикла выделяется глутаконовый альдегид. Последний может существовать в двух таутомерных формах, причем натриевая соль енольной формы глутаконового альдегида имеет желтую окраску:
Н
Реакции образования красителей. Глутаконовый альдегид при сочетании с ароматическими аминами образует азометиновые красители (основания Шиффа): ч^ ч^ Производные пиридинметанола: пиридоксина гидрохлорид, пиридоксаль- фосфат, пиридитол — лекарственные средства витамина В6, содержащие фенольный гидроксил, могут участвовать в реакциях на эту функциональную группу (см. подразд. 10.2).
Гидролиз никотинамида в кислой и щелочной средах позволяет обнаружить выделяющийся аммиак: В качестве примера рассмотрим требования ЕФ к контролю качества изо- ниазида. Определение подлинности. Кроме характеристик, представленных в табл. 11.4, снимают ИК-спектр, сравнивая его с образцом сравнения. При добавлении к раствору изониазида (0,1 г в 2 мл воды) раствора ванилина концентрацией 10 г/л образуется желтый осадок, который после перекристаллизации из 5 мл 70 % спирта и высушивания при температуре 100—105 °С имеет Тт = 226 — 231 °С. Испытания на чистоту. Раствор (2,5 г изониазида в 50 мл воды) прозрачен и не отличается по интенсивности окраски от раствора сравнения; pH = 6,0—8,0. Методом ТСХ определяют примеси гидразина и родственных веществ. Содержание тяжелых металлов не должно превышать 10 ppm; сульфатной золы таутомерия: ОН ОН О .л |
COONa 
| NH, |
| NH, |
| N |
| N cAn н |
| НО N |
| Цитозин (4-амино-2-гидроксипиримидин) Как следует из приведенных равновесий, таутомерия — взаимное превращение изомеров с переносом какой-либо подвижной группы (Н) и перерас- |
пределением электронной плотности. Следует отметить, что лактамные формы в равновесиях преобладают, т.е. содержание лактимных (гидроксиформ) значительно меньше.
Для аминопроизводных пиримидина, например для цитозина, свойственна также амино-иминная таутомерия:
 |
| Н |
| Н |
| Аминная форма Иминная форма |
Некоторые производные пиримидина используемые как ЛВ (табл. 11.5), входят в состав алакалоидов (пуриновые алкалоиды), витаминов (тиамин, или витамин ВО. Калиевая соль урацил-6-карбоновой кислоты (оротовой кислоты) — стимулятор обменных процессов (калия оротат):
| О
|
СГ N COOK Н
Метилурацил применяется как стимулятор лейкопоэза и при местных поражениях кожи для ускорения процессов клеточной регенерации.
Гидроксипроизводное урацила — 2,4,6-тригидроксипиримидин, или барбитуровая кислота представляет собой структурную основу большой группы лекарственных средств — барбитуратов, применяемых в качестве снотворных и противосудорожных средств.
Гексамидин применяется как противоэпилептическое (противосудорожное) средство. Фторурацил, фторафур — противоопухолевые (цитостатические) средства. Зидовудин, ламивудин — противовирусные средства, активные в отношении штаммов ВИЧ.
Тиамин (витамин В.,)
Тиамин — один из важнейших витаминов (см. табл. 11.5). Тиамин содержит два гетероциклических кольца — пиримидиновое и тиазольное, связанные метиленовой группой:
|
Производные пиримидинов
* ЛС в учебной программе отсутствует.
|
| Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах | Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения | Физико-химические свойства |
| 5,5-Диэтил-2,4,6(1Н,ЗН,5Н)-пи- римидинтрион 1 гад (An^S) 1 Н C8H12N2O3 184,20 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, МФ | Мало растворим в воде, растворим в кипящей воде и 95 % спирте, легко растворим в растворах щелочей, трудно растворим в эфире и хлороформе | |
| 3. * Барбитал натрий — Barbital sodium — Barbitalum natrium 5,5-Диэтилбарбитурат натрия практически не растворим в эфире. Водный раствор имеет щелочную реакцию по фенолфталеину | ||
| 4. * Фенобарбитал — Phenobarbi- tal — Phenobarbitalum (Люминал) | Анксиолитик, седативное и снотворное средство. Порошок, таблетки по 0,005 г для детей и по 0,05 и 0,1 г для взрослых. В составе таблеток: «Глюферал» (фенобар- | Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса. |
| 5-Этил-5-фенил-2,4,6(1Н,ЗН, 5Н)-пиримидинтрион Н О0 C12H12N203 232,24 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ | битала — 0,025 г., бромизовала — 0,07 г, кофеина-бензоата натрия — 0,005 г, кальция глюконата — 0,2 г) и т.д. Высшая разовая доза внутрь 0,2 г. Высшая суточная доза внутрь 0,5 г. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла | Очень мало растворим в холодной воде, трудно растворим в кипящей воде и хлороформе, легко растворим в 95 % спирте и в растворах щелочей, растворим в эфире |
| 5. Тиопентал натрия — Thiopental sodium — Thiopentalum natricum 5-Этилдигидро-5-(1 -метилбутил)- 2-тиоксо-4,6-(1Н,5Н)-пирими- диндиона мононатриевая соль Н °YNVSNa С3Н7-СН Т Н3С 0 CnH17N202SNa 264,32 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, ШР,МФ | Наркозное средство. Обладает общеанестезирующим действием. Внутривенный наркоз при кратковременных оперативных вмешательствах, вводный и базисный наркоз при сбалансированной анестезии с использованием анальгетиков и миорелаксантов, большие припадки, эпилептический статус, повышенное внутричерепное давление, профилактика гипоксии мозга при черепно-мозговых травмах. Лиофилизированный порошок по 0,5 и 1,0 г во флаконах, герметично закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками. Хранение: по списку Б в прохладном сухом защищенном от света месте | Сухая пористая масса или порошок желтоватого (желтоватозеленоватого) цвета со своеобразным запахом. Легко растворим в воде. Водные растворы имеют щелочную реакцию (pH и 10,0), нестойки (готовят непосредственно перед испольізованием) |
| 6. Бензобарбитал — Benzobarbi- tal — Benzobarbitalum (Бензонал) | Противоэлептическое средство. Высшая разовая доза внутрь 0,3 г. Высшая суточная доза внутрь 1,0 г. | Белый кристаллический порошок горького вкуса. Тт = 134-137 °С. |
| ||||||||||||
| ||||||||||||
| 8. Примидон — Primidone — Primi- donum (Гексамидин — Hexsamedinum) 5-Этилдигидро-5-фенил-4,6( 1H, 5Н)-пиримидиндион Н5 ш-\с& О Q2H14N202 218 13 ГФ,’ РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ | Противоэпилептическое средстю. Примидон обладает более выраженным противосудорожным действием по сравнению с фенобарбиталом. Противосудорожный эффект примидона не зависит от его превращения в фенобарбитал. Эффективность примидона максимальна при концентрации в плазме 8 — 12 мкг/мл. Сопутствующие уровни его метаболита — фенобарбитала — обычно колеблются в пределах 15 — 30 мкг/мл. Для достижений таких концентраций необходимы дозы 10— 20 мг/кг в день. Прием препарата надо начинать с низких доз, постепенно повышая их в течение нескольких дней, чтобы избежать седативного действия и нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Усиливает (взаимно) эффект других противосудорожных средств. Может вызывать сонливость, головную боль, головокружение, кожные высыпания и другие побочные эффекты. Таблетки по 0,125 г и 0,25 г внутрь. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света | Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте |
| 9. Метилурацил — Methyluracil — Methyluracilum 2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4 -тетрагидропиримидин Н HN^J СНз c5h6n2o2 126,06 ГФ, РЛС | Стимулятор гемопоэза: анаболик, регенерант и репарант. Гематотропное средство — стимулятор гемопоэза; обладает анаболической активностью; стимулирует лейкопоэз; ускоряет заживление ран, обладает противовоспалительным действием. Порошок, таблетки по 0,05 г, суппозитории по 0,5 г, мазь 10 %, а также в составе мазей «Левомиколь», «Левосин», губка «Метуракол». Таблетки применяют при лейкопении, агранулоцитарной ангине, вялозаживающих ранах, ожогах, переломах костей, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, интоксикации бензолом, лучевых поражениях. Мазь применяют при ранах, ожогах, трофических язвах. | Белый кристаллический порошок без запаха. Мало растворим в воде и спирте |
| NJ OO Lfi |
| |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| 5-Фтор-1 -(тетрагидро-2-фура- нил)-2,4( 1 Н,ЗН)-пиримидиндион (и в виде натриевой соли) 9 /V Лын О c8h9fn2o3 200,09 ГФ, РЛС, USP | ется антагонистом пиримидина. В организме гидролизуется с образованием фторурацила. Менее токсичен, чем фторурацил. Применяют при раке молочной железы, прямой и толстой кишки, желудка. Ампулы по 0,4 г в 10 мл; желатиновые капсулы по 0,4 г. Внутривенно, внутрь по 0,04 г. Хранение: по списку А в защищенном от света месте | в спирте, практически не растворим в хлороформе и эфире. pH I % раствора 4,5—5,0 |
| 12. Зидовудин — Zidovudine — Zi- | Противовирусное средство. | Кристаллический порошок от |
| dovudinam | Действует на вирусную ДНК-полимеразу (обратную транс- | белого до бежевого цвета, без |
| (Тимазид) | криптазу), нарушая синтез вирусной ДНК и снижая репли- | запаха; Тт » 124 °С. Раствори- |
| З'-Азидо-З'-дезокситимидин | кацию вирусов. Обратная транскриптаза ВИЧ в 20—30 раз | мость в воде при температуре |
| О X /СН3 HN 3 0Xj НОН2С и / N3 C10H13N5O4 267,24 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ | более чувствительна к ингибирующему действию зидову- дина, чем полимераза клеток млекопитающих. Аналог нуклеозидов: относится к группе производных пиримидиновых нуклеозидов. Механизм действия: фосфори- лируясь в клетках, превращается в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. При этом подавляется синтез РНК и вирусных белков. Является антиметаболитом — ингибирует синтез нуклеиновых кислот. Противовирусное (противоретровирусное) лекарственное средство. Применяется при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS- Acquired immunideficiency syndrome). СПИД вызывает ретровирус — вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV — Human immunodeficiency virus). Тера- | 25 °С составляет 20,1 мг/мл |
| ||||||||||||
| ||||||||||||
| О А ^сн, Хх НОН2С и / | Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжительного использования зидовудина. Вводится энтерально. Побочные эффекты: периферическая нейропатия, головная боль, лихорадка, диспепсические нарушения, аллергические реакции, тяжелые нарушения функции печени Перорально взрослым в дозах по 30—40 мг 2 раза в сут в | |
| C10H12N2O4 224,20 ГФ, РЛС, USP | ||
| 14. Ламивудин — Lamivudine — | Противовирусное средство. | Белый кристаллический поро- |
| Lamivudinum | Обладает вирусостатическим эффектом в отношении ВИЧ- | шок, растворимый в воде |
| 1 и ВИЧ-2. Активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчи- | ||
| ния)) | вых к ретровирусу. Проникает в клетки, индуцированные | |
| Ладивин — Ladivin | вирусом, переходит в активную форму ламивудин 5'-три- | |
| Эпивир ТриТиСи (Epivir ЗТС) | фосфат, который угнетает обратную транскрипцию ВИЧ | |
| (Великобритания) | путем замыкания цепи вирусной ДНК (подавляет актив- | |
| (2R-дис)-4-Амино-1 -[2-(гидро- | ность обратной транскриптазы). Ингибирует а-, р-, у-ДНК- | |
| ксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил] - | полимеразы. Через 12 недель монотерапии появляются ус- | |
| 2( 1Н) -пиримидинон | тойчивые штаммы. Установлено, что резистентность обус- | |
| NH, | ловлена заменой в 184-м положении обратной транскрип- | |
| 1 | тазы изолейцина на валин. | |
| Л) | Триметоприм и сульфометаксазол увеличивают концент- | |
| рацию в крови на 44 ±23 %. Внутрь. Взрослые и подростки (12—16 лет): 250 мг 2 раза в | ||
| НОН2С 0 /N | сутки; детям (от 3 месяцев до 12 лет) из расчета 4 мг/кг 2 раза | |
| в сутки. Назначается только в комбинации с зидовудином. | ||
| 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ламивудина 100 мг; 1 мл 5 мг раствора для приема внутрь; во флаконах по 240 мл, | ||
| C8H11N3U3S | в комплекте с дозирующим шприцем и адаптером для | |
| 229,09 | шприца. | |
| ГФ, РЛС, ШР.МФ | Хранение: по списку Б при температуре 2—30 °С, в хорошо укупоренной таре |
| 10 Глущенко 289 |
Атом азота в тиазольном фрагменте имеет положительный заряд (ониевый ион) и легко присоединяет анионы, например хлорид или бромид.
Недостаток витамина Bt приводит к нарушению углеводного обмена. Эндемические районы для гиповитаминоза — Восточная и Южная Азия. Спорадически авитаминоз возникает повсеместно, особенно у лиц, злоупотребляющих алкоголем.
Потребность в тиамине связана с тем, что он входит в структуру кофермен- та кокарбоксилазы, принимающего участие в декарбоксилировании а-кето- кислот, в частности, пировиноградной, и синтезе ацетилкоэнзима А. Накопление пировиноградной и а-кетоглутаровой кислот в плазме (выше 0,01 г/л) приводит к нарушению функции нервной системы и вызывает полиневрит — заболевание «бери-бери» (в переводе с японского означает «кожные оковы»), которое проявляется в виде поражения двигательных и чувствительных нервов преимущественно нижних конечностей. Возможно возникновение церебральной и сердечно-сосудистой формы «бери-бери».
В организме человека тиамин фосфорилируется главным образом в печени с образованием моно-, ди- и трифосфорных эфиров.
 |
Кокарбоксилаза представляет собой сложный эфир тиамина и дифосфор- ной кислоты — тиаминдифосфат:
Кокарбоксилаза является лекарственным препаратом, который получают синтетическим путем.
Синтетический аналог тиамина — бенфотиамин содержит раскрытый тиа- зольный цикл:
О
-СН.-О-Р-ОН
он
По своим фармакологическим свойствам бенфотиамин близок к витамину Bt и кокарбоксилазе, легко проникает через клеточные мембраны, устойчив к действию тиаминазы. Назначают при авитаминозе и аритмиях.
Для других аналогов тиамина характерны следующие закономерности. При замещении метальной группы у пиримидинового цикла на этильную, про- пильную или изопропильную витаминная активность сохраняется, тогда как замещение на водород приводит к снижению активности до 5 % от исходной.
Окситиамин также является мощным антагонистом тиамина. Его можно получить при обработке тиамина кипящей соляной кислотой (5М раствором). При этом происходит дезаминирование тиамина и замещение аминогруппы — NH2 на —ОН.
Пиритиамин, другой конкурентный аналог, содержащий вместо тиазолие- вого цикла пиридиниевый, — чрезвычайно токсичное вещество:
 |
Н3С СН2СН2ОН
Фармакопейными препаратами тиамина являются тиамина бромид и тиамина хлорид. Оба препарата очень схожи по свойствам и фармакологическому действию. В качестве примера рассмотрим тиамина хлорид.
Еще по теме Производные имидазола:
- Лекция № 24. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА: СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА, ФТОРХИНОЛОНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА, ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
- ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА
- ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА
- Производные моносахаров
- Производные бензодиазепина
- Производные изохинолина
- ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
- Глава 5 ЛИПИДЫ: ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
- ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАЦЕНА
- Производные хинолина
- Производные пиразола
- Производные тропана
- ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
- 11.10. Производные изоаллоксазина
- ЛИПИДЫ: ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
- Производные барбитуровой кислоты
- СОЕДИНЕНИЯ РЯДА БЕНЗОЛА И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
- Белки и их производные
- Ароматические кислоты, гидроксикислоты и их производные
- Биосинтез жирных КИСЛОТ И их производных