Производные изохинолина
 |
Изохинолин — изомер хинолина:
Ядро изохинолина входит в состав изохинолиновых алкалоидов.
Таблица 11.8
* Л С в учебной программе отсутствует.
|
 |
Фармакопейным препаратом папаверина является его соль — папаверина гидрохлорид.
 |
Получение. Папаверин был выделен в конце XIX в. из млечного сока незрелых плодов опийного мака (Papaver somniferum), где его содержание составляет около 1 %. В настоящее время его получают исключительно синтетическим путем. Папаверин синтезируют, исходя из 1,2-диметоксибензола, который сначала хлорметилируют, а затем превращают в арилацетонитрил (замещением атома хлора на циангруппу):
 |
При гидролизе арилацетонитрила получают арилуксусную кислоту, а при гидрировании — арилэтиламин.
При нагревании арилэтиламина и арилуксусной кислоты образуется амид, циклизация которого под действием хлороксида фосфора приводит к образованию дигидропапаверина:
OCH3
 |
Осуществляя каталитическое дегидрирование дигидропапаверина, получают папаверин:
 |
Несмотря на то что синтез папаверина включает семь стадий, экономически такой способ получения оказался более эффективным, чем выделение папаверина из природного источника с низким содержанием (около 1 %) алкалоида.
Определение подлинности. Для подтверждения подлинности ЛС после осаждения основания папаверина раствором ацетата натрия определяют 7^ = 145 — 147 °С. В фильтрате подтверждают присутствие хлорид-ионов.
Реакции подлинности препарата — это прежде всего реакции окисления метоксильных групп. При действии концентрированной азотной кислоты наблюдают желтое окрашивание, переходящее в оранжевое при нагревании. Реакция с концентрированной серной кислотой приводит к образованию продуктов окисления фиолетового цвета. При обработке бромной водой образуется осадок желтого цвета. При действии на папаверина гидрохлорид раствора формальдегида в концентрированной серной кислоте (реактив Марки) окраска продукта изменяется из красной на желтую, а затем на ярко-оранжевую. Пикрат имеет Тш- 186 °С.
Количественное определение. Папаверина гидрохлорид определяют количественно методом кислотно-основного титрования в неводных средах. Широко применяется спектрофотометрический метод.
Наркотические анальгетики, включающие морфин и близкие к нему алкалоиды и синтетические соединения, также рассматривают как производные изохинолина (фенантренизохинолины):
R = Н — морфин R = СН3 — кодеин R = С2Н5 — этилморфин
Из приведенной структуры видно, что гидрированное производное изохинолина сконденсировано с фурановым и алкоксифенильным циклами. Такое циклическое соединение можно рассматривать как производное азабицикло- нонанов.
Морфин и его производные проявляют основные свойства, поэтому образуют соли, применяемые как лекарственные средства: морфина гидрохлорид, кодеина фосфат (назначают детям старше 6 месяцев), этилморфина гидрохлорид (действие и применение близко к кодеину).
Диацетилированное производное морфина — героин — сильный наркотик с мощным эйфорическим действием. Его использование запрещено законодательно во всех странах.
Морфина гидрохлорид
(Morphini hydrochloridum) C17H19N03 HCI ЗН20 М = 375,85
Получение. Впервые морфин и кодеин были выделены из опиума (высушенного сока незрелых семян мака снотворного Papaver somniferum) в начале XX в.
Определение подлинности. Присутствие фенольного гидроксила в молекуле морфина позволяет использовать для его идентификации реакции:
с реактивом Марки (пурпурное окрашивание, быстро переходящее в сине-фиолетовое);
раствором хлорида железа (сине-фиолетовое окрашивание);
солями диазония в щелочной среде (образование азокрасителя красного цвета) (см. разд. 1).
 |
Раствор морфина гидрохлорида может быть нейтрализован раствором аммиака. При этом в осадок выпадает морфин, который снова можно перевести в растворимую форму при добавлении избытка раствора щелочи с образованием фенолята:
 |  |
При взаимодействии с молибдатом аммония в присутствии концентрированной серной кислоты наблюдается фиолетовое окрашивание, переходящее в синее, а затем в зеленое.
 |
Количественное определение. Содержание морфина гидрохлорида проводится кислотно-основным титрованием в неводных средах (см. разд. 1):
Применение. Морфин гидрохлорид как сильное болеутоляющее средство применяется в послеоперационном периоде, для купирования болевых приступов при тяжелых заболеваниях (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда). Понижает возбудимость кашлевого центра. Вызывает побочный эффект, связанный с нарушением перистальтики кишечника (запоры). При повторном применении быстро развивается болезненное пристрастие (морфинизм). Возможность развития наркомании и угнетение дыхания — недостатки морфина.
Назначают под кожу по 1 мл 1 % раствора и внутрь по 0,01 — 0,02 г.
 |
Хранение. Все опиаты входят в «Список наркотических средств, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством РФ...» (список № 2). Их хранят в соответствующих условиях, а отпуск осуществляется по специальным рецептурным бланкам. (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 326 от 1997 г.) Длительный период времени ведутся работы по поиску веществ — антагонистов наркотических веществ. При отравлении морфином используют его антагонист налорфин, который отличается от морфина лишь заместителем при атоме азота. Налорфин снимает все эффекты морфина — эйфорию, тошноту, головокружение и восстанавливает нормальное дыхание.
Производные пурина широко распространены в природе и играют важную роль в биологических процессах. К производным пурина относятся пуриновые алкалоиды, нуклеотиды, являющиеся структурными фрагментами нуклеиновых кислот, антибиотики (нуклеозидные антибиотики), витамины.
 |
Пурин — гетероароматическая дициклическая конденсированная система, включающая ядро имидазола и пиримидина. Пурин относится к ароматическим соединениям, имеющим плоский ст-скелет и сопряженную систему из 8я-электронов двойных связей и пару электронов атома азота, входящего в ядро имидазола. Для пурина характерна прототропная таутомерия:
По химическим свойствам пурин является амфолитом: образует соли с сильными кислотами и со щелочными металлами (по NH-группе имидазольного фрагмента).
 |
ЛС — производные пурина обладают стимулирующим действием, противоопухолевой, противовирусной и противоаллергической активностями (табл. 11.9). Среди них большую группу составляют производные ксантина (2,6-пуриндиона):
Производные ксантина (N-метилзамещенные ксантины, 7Н-пурины) — это пуриновые алкалоиды: кофеин, кофеин бензоат натрия, теобромин, теофил- лин, производные теофиллина — дипрофиллин и ксантинола никотинат, эуфил- лин (аминофиллин).
В другую группу ЛС, производных пурина, можно объединить 9Н-пурины, в которых заместитель находится у атома азота 9N. Это нуклеозиды и нуклеотиды: рибоксин, АТФ и ее динатриевая соль (производные аденина). Кроме того, к группе ЛС, производных пурина, относят аллопурин, этимизол, фопу- рин, близкие по структуре к пурину (см. табл. 11.9).
Получение. Пуриновые алкалоиды получают из природного сырья или синтетически.
Кофеин содержится в листьях чая (2 %), зернах кофе (1 — 2 %), орехах колы; теофиллин — в листьях чая (1,5 —5 %); теобромин — в бобах какао (1,5 — 2 %). Основным источником получения природных алкалоидов являются отходы чайной промышленности.
Пуриновые основания синтезируют по следующей схеме. На первой стадии проводят конденсацию мочевины с простым эфиром 1,1-диола:
| |||||||||||||
| |||||||||||||
| Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах | Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения | Физико-химические свойства |
| 3. * Теобромин — Theobromine — Theo- brominum 3,7-диметилксантин 0 fH tsS o^n^n 1 сн3 c7h8n4o2 180,16 ГФ, РЛС, ЕФ, БП, USP, МФ | Бронхолитическое средство. Применяют при не резко выраженных спазмах сосудов головного мозга, при отеках, вследствие сердечной и почечной недостаточности. Порошок, таблетки по 0,25 г; комбинированные таблетки, содержащие теобромина 0,25 г с дибазолом по 0,02 г; или с фенобарбиталом по 0,02 г; или с папаверином гидрохлоридом по 0,03 г и барбамидом по 0,075 г («Теоверин»); или с амидопирином по 0,25 г и фенобарбиталом по 0,02 г («Теминал»); теобромин по 0,15 г с папаверином гидрохлоридом и дибазолом по 0,02 г («Тиодибаверин»). Хранение: по списку Б | Белый кристаллический порошок горького вкуса. Очень мало растворим в холодной воде (1: 700), мало — в горячей, легко — в разведенных щелочах и кислотах |
| 4. * Теофнллин — Theophylline — Theo- phyllinum 1,3-диметилксантин 0 н h'c'nV\ 1 сн3 c7h8n4o2 180,17 ГФ, РЛС, ЕФ, БП, USP, МФ | Бронхолитическое средство. Применяют в качестве бронхолитического средства или в качестве умеренно действующего кардиотонического и диуретического средства при застойных явлениях сердечного и почечного происхождения. Порошок; свечи по 0,2 г (Suppositoria cum Theophyllino 0,2) Хранение по списку Б и хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света | Белый кристаллический порошок. 7^ = 271-274 °С Мало растворим в холодной воде (1:180), легко — в горячей (1:85), растворим в кислотах и щелочах |
| 5. Днпрофиллнн — Diprophylline — Diprophyllinum 7-(2,3-Дигидроксипропил)-3,7- дигидро- 1,3-диметил-1 Н-пурин-2,6-дион 9 сн2-сн-сн2-он наЛ-n он - і сн3 C|oH14N404 254,2 ГФ, РДС, ЕФ | Бронхолитическое средство. Близок по фармакологическому действию к теофилли- ну и эуфиллину, но менее токсичен. Порошок; таблетки по 0,2 г; 10% раствор в ампулах по 5 мл; свечи, содержащие по 0,5 г препарата. Хранение: по списку Б в прохладном, защищенном от света месте | Белый мелкокристаллический порошок горького вкуса. Медленно растворим в воде (1:10). Инъекционные растворы имеют pH 5,5—6,5 |
| 6. Инозин — Inosine — Inosinum (Рибоксин — Riboxinum) Г ипоксантин-N-рибозид nh2 пз 4n^n но-сн2 _ CI0HI2N4O5 268,12 ГФ, РЛС, USP | Метаболическое средство. Применяют в комплексной терапии ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда, мио- кардиодистрофии, нарушениях ритма, связанных с применением сердечных гликозидов. Назначают при заболеваниях печени (гепатит, цирроз) и для лечения уро- копропорфирии. Таблетки, покрытые оболочкой (желтого цвета), по 0,2 г; 2 % раствор в ампулах по 10 мл. Хранение: по списку Б. Таблетки и ампулы — при комнатной температуре в защищенном от света месте | Белый кристаллический гигроскопический порошок. Плохо растворим в воде, очень мало растворим в спирте. Подлинность препаратов определяется по спектрам в ИК- и УФ-областях |
| 7. Аденозина фосфат — Adenosinephos- phate — Adenosini phosphas | Метаболическое средство. | Белый кристаллический гигроскопический порошок. АТФ и ее динатриевая соль раство- |
| Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах | Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения | Физико-химические свойства |
| (Кислота аденозинтрифосфорная — Acidum adenosintriphosphoricum) 5'-Адениловая кислота nh2 оз о-сн2 0 НО-Р-ОН C,oHi4N5°7P II 327,1 о Гф, РЛС, ЕФ | Применяют в комплексной терапии мышечной дистрофии и атрофии, спазмах периферических сосудов, улучшение питания сердечной мышцы. 1% раствор в ампулах для инъекций. Хранение: в защищенном от света месте при температуре от +3 до +5 °С | римы в воде. Раствор натрия аденозинтрифосфата представляет собой бесцветную или слегка желтоватую жидкость; pH 7,0—7,3 |
| 8. Аллопуринол — Allopurinol — Allopu- rinolum 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-d]mrpH- дин-4-он ОН 4n^n н C5H4N4O 136,07 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ | Противоподагрическое средство. Применяют для профилактики гиперурикемии при лучевой терапии и химиотерапии опухолей. Таблетки по 0,1 г. Хранение по списку Б в защищенном от света месте | Белый или белый с кремовым оттенком мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, этаноле, эфире, трудно растворим в диметилсульфок- сиде, легко растворим в растворах гидроксидов щелочных металлов. Спектры поглощения Хтах = = 250 нм и Xmjn = 231 нм. Отношение А2л:А25о должно быть в пределах 0,52—0,62 |
 | ||||||||||||
 | ||||||||||||
| ||||||||||||
| ||||||||||||
 | ||||||||||||
 | ||||||||||||
| ||||||||||||
Определение подлинности, испытания на чистоту и количественное определение ЛС рассматриваемой группы базируются на химических свойствах соответствующих веществ.
Кислотно-основные свойства. В молекуле кофеина отсутствуют центры кислотности, атом N9 обуславливает слабые основные свойства кофеина (рКЛ = = 0,6). Кофеин растворим в минеральных кислотах, но устойчивых солей не образует. Как органическое основание взаимодействует с общеалкалоидными реактивами. Однако при добавлении 12 и К[13] осадок образуется только при подкислении; при добавлении реактива Майера (K[HgI3]) осадок не выпадает; при добавлении танина образуется нерастворимая соль белого цвета, которая растворяется в избытке реактива.
Теофиллин и теобромин являются амфотерными соединениями. Их центры кислотности представлены NH-группами, причем в теобромине это может быть и гидроксигруппа лактимной формы. Центром основности является пиридиновый атом азота N9. Основные свойства у препаратов выражены слабо. У тео- филлина кислотные свойства более выражены, чем у теобромина: теобромин имеет рКа = 9,9; теофиллин рА"а = 8,8. Эти различия используют для определения подлинности препаратов. Так, теобромин растворим в растворе NaOH, а теофиллин растворяется не только в растворе NaOH, но и в растворе аммиака NH3H20.
Вследствие таутомерных превращений при растворении теобромина в NaOH натриевые соли образуются по кислороду в положении С6.
 | |||
 | |||
Кислотные свойства ЛВ рассматриваемой группы используют как в синтезе, так и при определении подлинности ЛС. Например, при получении эуфил- лина теофиллин образует водорастворимые соли с органическим основанием (см. табл. 11.9).
Для идентификации ЛС используют реакции с ионами тяжелых металлов (Ag, Со, Си, Fe) с образованием нерастворимых солей. При проведении реакции ЛС растворяют в эквивалентном количестве 0,1М раствора NaOH и добавляют растворы солей. С солями меди образуются характерные синие осадки.
 |  |  | |||
С ионом кобальта(И) теофиллин образует нерастворимые соли серо-голубого цвета:
 |  | ||||
 | |||||
Теобромин с ионом кобальта(П) дает нерастворимые соли розового цвета. При взаимодействии с нитратом серебра получают соли, нерастворимые в аммиаке и растворимые в азотной кислоте (поэтому необходимо добавление эквивалентного количества щелочи):
Приведенные схемы образования солей достаточно условны, так как состав и строение образующихся окрашенных соединений не изучен. При указанных испытаниях необходимо параллельно проводить опыт без добавления ЛВ. Это связано с тем, что в щелочном растворе катионы Си2+, Со2+ образуют окрашенные основные соли и гидроксиды.
Для определения подлинности кофеин-бензоата натрия используют реакцию бензоата натрия с хлоридом железа, в результате которой образуется осадок темно-бурого цвета:
3C6H6COONa + FeCl3 — Fe(C6H5COO)3i + 3NaCl
Окислительно-восстановительные свойства. Общегрупповой реакцией для обнаружения производных ксантина является мурексидная проба. Продукт окисления при взаимодействии с аммиаком образует аммониевую соль пурпуровой кислоты (пурпурат аммония), называемую мурексидом, темно-красного цвета. Калиевая соль пурпурной кислоты имеет сине-фиолетовую окраску.
 |  |  | |||
Окисление теофиллина проводят концентрированным пероксидом водорода в расторе НС1. Далее выпаривают (8 %) досуха на водяной бане добавляют 1 — 2 капли раствора аммиака. На первой стадии происходит расщепление теофиллина до пиримидинопроизводных: 1,3-диметилаллокеана, 1,3-диметил-5- аминобарбитуровой кислоты:
 |
Образовавшиеся продукты конденсируются друг с другом с образованием мезомерных анионов пурпурной кислоты темно-красного цвета:
 |
Образование азокрасителей. Теофиллин при нагревании с 30% раствором NaOH в тигле образует теофиллидин. При добавлении соли диазония проходит реакция азосочетания, продуктом которой является красный азокраситель:
 |
Частные реакции. Для определения подлинности теофиллина проводят реакцию с 2,6-дихлорхинонхлоримидом при pH 8,8 (боратный буфер):
 |
Подлинность эуфиллина определяют в реакции с разбавленным раствором меди сульфата по образованию комплексной соли темно-фиолетового окрашивания:
Подлинность ксантинола никотината определяют по характерному максимуму поглощения УФ-спектра. Примесь никотиновой кислоты определяется методом тонкослойной хороматографии.
Количественное определение. Метод кислотно-основного титрования в неводном растворителе (ДМФА). Титрантом является спиртовый или спиртобензольный раствор NaOH или CH3ONa. Л В образуют соответствующие натриевые соли.
Аргентометрический метод. Теофиллин и теобромин растворяют в кипящей воде, добавляют избыток титранта — раствора серебра нитрата. Образующаяся соль растворима в азотной кислоте, которая выделяется в ходе реакции. Азотную кислоту титруют раствором щелочи. Индикатор — феноловый красный.
Осадок серебряной соли отфильтровывают и в аликвоте фильтрата определяют избыток AgN03:
AgN03 + NH4NCS — AgNCSi + NH4N03
Белый осадок
Далее избыток роданистого аммония оттитровывают раствором железо-аммонийных квасцов:
6NH4SCN + FeNH4(S04)2 — 2(NH4)2S04 + (NH4)3[Fe(SCN)6]
Комплекс красного цвета
Метод йодометрии используют для определения кофеина. Растворенный в воде кофеин-бензоат натрия титруют 0,1 моль/л раствором йода. Йодид кофеина осаждают, осадок отделяют фильтрованием, в аликвотной части фильтрата определяют избыток титранта с помощью 0,1 моль/л раствора тиосульфата натрия, используя крахмал в качестве индикатора:
I2 + 2Na2S203 —► 2NaI + Na2S406
 |  |  |  | ||||
Метод нейтрализации в водной среде. Метод используется для определения бензоата натрия в кофеин-бензоате натрия. Нейтрализацию бензоата натрия проводят 0,5М раствором соляной кислоты в присутствии смешанного индикатора (раствора метилового оранжевого и метиленового синего в соотношении 1:1):
Для извлечения бензойной кислоты, образующейся в ходе реакции, используют эфир.
Метод кислотно-основного титрования применяют также для определения этилендиамина в эуфиллине, используя в качестве титранта 0,1М раствор соляной кислоты, а в качестве индикатора — метиловый оранжевый:
CH2-NH31 I ♦ 2СГ СН2—NH3
Еще по теме Производные изохинолина:
- Лекция № 24. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА: СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА, ФТОРХИНОЛОНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА, ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
- ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА
- ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА
- Производные моносахаров
- Производные бензодиазепина
- ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
- Глава 5 ЛИПИДЫ: ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
- ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАЦЕНА
- Производные хинолина
- Производные пиразола
- Производные тропана
- ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
- Производные имидазола