Производные изохинолина

Изохинолин — изомер хинолина:

Ядро изохинолина входит в состав изохинолиновых алкалоидов.

Фармакопейным препаратом папаверина является его соль — папаверина гидрохлорид. Дротаверин (но-шпа) — это 3,4-дигидропроизводное папаверина, обладающее более выраженным и более продолжительным миотропным эффектом.

Получение. Папаверин был выделен в конце XIX в. из млечного сока незрелых плодов опийного мака (Papaver somniferum), где его содержание составляет около 1 %. В настоящее время его получают исключительно синтетическим путем. Папаверин синтезируют, исходя из 1,2-диметоксибензола, который сначала хлорметилируют, а затем превращают в арилацетонитрил (замещением атома хлора на циангруппу):

При гидролизе арилацетонитрила получают арилуксусную кислоту, а при гидрировании — арилэтиламин.

При нагревании арилэтиламина и арилуксусной кислоты образуется амид, циклизация которого под действием хлороксида фосфора приводит к образованию дигидропапаверина:

OCH3

Осуществляя каталитическое дегидрирование дигидропапаверина, получают папаверин:

Несмотря на то что синтез папаверина включает семь стадий, экономически такой способ получения оказался более эффективным, чем выделение папаверина из природного источника с низким содержанием (около 1 %) алкалоида.

Определение подлинности. Для подтверждения подлинности ЛС после осаждения основания папаверина раствором ацетата натрия определяют 7^ = 145 — 147 °С. В фильтрате подтверждают присутствие хлорид-ионов.

Реакции подлинности препарата — это прежде всего реакции окисления метоксильных групп. При действии концентрированной азотной кислоты наблюдают желтое окрашивание, переходящее в оранжевое при нагревании. Реакция с концентрированной серной кислотой приводит к образованию продуктов окисления фиолетового цвета. При обработке бромной водой образуется осадок желтого цвета. При действии на папаверина гидрохлорид раствора формальдегида в концентрированной серной кислоте (реактив Марки) окраска продукта изменяется из красной на желтую, а затем на ярко-оранжевую. Пикрат имеет Тш- 186 °С.

Количественное определение. Папаверина гидрохлорид определяют количественно методом кислотно-основного титрования в неводных средах. Широко применяется спектрофотометрический метод.

Наркотические анальгетики, включающие морфин и близкие к нему алкалоиды и синтетические соединения, также рассматривают как производные изохинолина (фенантренизохинолины):

R = Н — морфин R = СН3 — кодеин R = С2Н5 — этилморфин

Из приведенной структуры видно, что гидрированное производное изохинолина сконденсировано с фурановым и алкоксифенильным циклами.

Морфин и его производные проявляют основные свойства, поэтому образуют соли, применяемые как лекарственные средства: морфина гидрохлорид, кодеина фосфат (назначают детям старше 6 месяцев), этилморфина гидрохлорид (действие и применение близко к кодеину).

Диацетилированное производное морфина — героин — сильный наркотик с мощным эйфорическим действием. Его использование запрещено законодательно во всех странах.

Морфина гидрохлорид

(Morphini hydrochloridum) C17H19N03 HCI ЗН20 М = 375,85

Получение. Впервые морфин и кодеин были выделены из опиума (высушенного сока незрелых семян мака снотворного Papaver somniferum) в начале XX в.

Определение подлинности. Присутствие фенольного гидроксила в молекуле морфина позволяет использовать для его идентификации реакции:

с реактивом Марки (пурпурное окрашивание, быстро переходящее в сине-фиолетовое);

раствором хлорида железа (сине-фиолетовое окрашивание);

солями диазония в щелочной среде (образование азокрасителя красного цвета) (см. разд. 1).

Раствор морфина гидрохлорида может быть нейтрализован раствором аммиака. При этом в осадок выпадает морфин, который снова можно перевести в растворимую форму при добавлении избытка раствора щелочи с образованием фенолята:

При взаимодействии с молибдатом аммония в присутствии концентрированной серной кислоты наблюдается фиолетовое окрашивание, переходящее в синее, а затем в зеленое.

Количественное определение.

Применение. Морфин гидрохлорид как сильное болеутоляющее средство применяется в послеоперационном периоде, для купирования болевых приступов при тяжелых заболеваниях (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда). Понижает возбудимость кашлевого центра. Вызывает побочный эффект, связанный с нарушением перистальтики кишечника (запоры). При повторном применении быстро развивается болезненное пристрастие (морфинизм). Возможность развития наркомании и угнетение дыхания — недостатки морфина.

Назначают под кожу по 1 мл 1 % раствора и внутрь по 0,01 — 0,02 г.

Хранение. Все опиаты входят в «Список наркотических средств, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством РФ...» (список № 2). Их хранят в соответствующих условиях, а отпуск осуществляется по специальным рецептурным бланкам. (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 326 от 1997 г.) Длительный период времени ведутся работы по поиску веществ — антагонистов наркотических веществ. При отравлении морфином используют его антагонист налорфин, который отличается от морфина лишь заместителем при атоме азота. Налорфин снимает все эффекты морфина — эйфорию, тошноту, головокружение и восстанавливает нормальное дыхание.

Производные пурина широко распространены в природе и играют важную роль в биологических процессах. К производным пурина относятся пуриновые алкалоиды, нуклеотиды, являющиеся структурными фрагментами нуклеиновых кислот, антибиотики (нуклеозидные антибиотики), витамины.

Пурин — гетероароматическая дициклическая конденсированная система, включающая ядро имидазола и пиримидина.

По химическим свойствам пурин является амфолитом: образует соли с сильными кислотами и со щелочными металлами (по NH-группе имидазольного фрагмента).

ЛС — производные пурина обладают стимулирующим действием, противоопухолевой, противовирусной и противоаллергической активностями (табл. 11.9). Среди них большую группу составляют производные ксантина (2,6-пуриндиона):

Производные ксантина (N-метилзамещенные ксантины, 7Н-пурины) — это пуриновые алкалоиды: кофеин, кофеин бензоат натрия, теобромин, теофил- лин, производные теофиллина — дипрофиллин и ксантинола никотинат, эуфил- лин (аминофиллин).

В другую группу ЛС, производных пурина, можно объединить 9Н-пурины, в которых заместитель находится у атома азота 9N. Это нуклеозиды и нуклеотиды: рибоксин, АТФ и ее динатриевая соль (производные аденина). Кроме того, к группе ЛС, производных пурина, относят аллопурин, этимизол, фопу- рин, близкие по структуре к пурину (см. табл. 11.9).

Получение. Пуриновые алкалоиды получают из природного сырья или синтетически.

Кофеин содержится в листьях чая (2 %), зернах кофе (1 — 2 %), орехах колы; теофиллин — в листьях чая (1,5 —5 %); теобромин — в бобах какао (1,5 — 2 %). Основным источником получения природных алкалоидов являются отходы чайной промышленности.

Пуриновые основания синтезируют по следующей схеме. На первой стадии проводят конденсацию мочевины с простым эфиром 1,1-диола:

СН,ОН/КОН pH 8-9 35-70 "С NaOHjaoa,,)

Теобромин

Ксантин

Определение подлинности, испытания на чистоту и количественное определение ЛС рассматриваемой группы базируются на химических свойствах соответствующих веществ.

Кислотно-основные свойства. В молекуле кофеина отсутствуют центры кислотности, атом N9 обуславливает слабые основные свойства кофеина (рКЛ = = 0,6). Кофеин растворим в минеральных кислотах, но устойчивых солей не образует. Как органическое основание взаимодействует с общеалкалоидными реактивами. Однако при добавлении 12 и К[13] осадок образуется только при подкислении; при добавлении реактива Майера (K[HgI3]) осадок не выпадает; при добавлении танина образуется нерастворимая соль белого цвета, которая растворяется в избытке реактива.

Теофиллин и теобромин являются амфотерными соединениями. Их центры кислотности представлены NH-группами, причем в теобромине это может быть и гидроксигруппа лактимной формы. Центром основности является пиридиновый атом азота N9. Основные свойства у препаратов выражены слабо. У тео- филлина кислотные свойства более выражены, чем у теобромина: теобромин имеет рКа = 9,9; теофиллин рА"а = 8,8. Эти различия используют для определения подлинности препаратов. Так, теобромин растворим в растворе NaOH, а теофиллин растворяется не только в растворе NaOH, но и в растворе аммиака NH3H20.

Вследствие таутомерных превращений при растворении теобромина в NaOH натриевые соли образуются по кислороду в положении С6.

Кислотные свойства ЛВ рассматриваемой группы используют как в синтезе, так и при определении подлинности ЛС. Например, при получении эуфил- лина теофиллин образует водорастворимые соли с органическим основанием (см. табл. 11.9).

Для идентификации ЛС используют реакции с ионами тяжелых металлов (Ag, Со, Си, Fe) с образованием нерастворимых солей. При проведении реакции ЛС растворяют в эквивалентном количестве 0,1М раствора NaOH и добавляют растворы солей. С солями меди образуются характерные синие осадки.

С ионом кобальта(И) теофиллин образует нерастворимые соли серо-голубого цвета:

Теобромин с ионом кобальта(П) дает нерастворимые соли розового цвета. При взаимодействии с нитратом серебра получают соли, нерастворимые в аммиаке и растворимые в азотной кислоте (поэтому необходимо добавление эквивалентного количества щелочи):

Приведенные схемы образования солей достаточно условны, так как состав и строение образующихся окрашенных соединений не изучен. При указанных испытаниях необходимо параллельно проводить опыт без добавления ЛВ. Это связано с тем, что в щелочном растворе катионы Си2+, Со2+ образуют окрашенные основные соли и гидроксиды.

Для определения подлинности кофеин-бензоата натрия используют реакцию бензоата натрия с хлоридом железа, в результате которой образуется осадок темно-бурого цвета:

3C6H6COONa + FeCl3 — Fe(C6H5COO)3i + 3NaCl

Окислительно-восстановительные свойства. Общегрупповой реакцией для обнаружения производных ксантина является мурексидная проба. Продукт окисления при взаимодействии с аммиаком образует аммониевую соль пурпуровой кислоты (пурпурат аммония), называемую мурексидом, темно-красного цвета. Калиевая соль пурпурной кислоты имеет сине-фиолетовую окраску.

Окисление теофиллина проводят концентрированным пероксидом водорода в расторе НС1. Далее выпаривают (8 %) досуха на водяной бане добавляют 1 — 2 капли раствора аммиака. На первой стадии происходит расщепление теофиллина до пиримидинопроизводных: 1,3-диметилаллокеана, 1,3-диметил-5- аминобарбитуровой кислоты:

Образовавшиеся продукты конденсируются друг с другом с образованием мезомерных анионов пурпурной кислоты темно-красного цвета:

Образование азокрасителей. Теофиллин при нагревании с 30% раствором NaOH в тигле образует теофиллидин. При добавлении соли диазония проходит реакция азосочетания, продуктом которой является красный азокраситель:

Частные реакции. Для определения подлинности теофиллина проводят реакцию с 2,6-дихлорхинонхлоримидом при pH 8,8 (боратный буфер):

Подлинность эуфиллина определяют в реакции с разбавленным раствором меди сульфата по образованию комплексной соли темно-фиолетового окрашивания:

Подлинность ксантинола никотината определяют по характерному максимуму поглощения УФ-спектра. Примесь никотиновой кислоты определяется методом тонкослойной хороматографии.

Количественное определение. Метод кислотно-основного титрования в неводном растворителе (ДМФА). Титрантом является спиртовый или спиртобензольный раствор NaOH или CH3ONa. Л В образуют соответствующие натриевые соли.

Аргентометрический метод. Теофиллин и теобромин растворяют в кипящей воде, добавляют избыток титранта — раствора серебра нитрата. Образующаяся соль растворима в азотной кислоте, которая выделяется в ходе реакции. Азотную кислоту титруют раствором щелочи. Индикатор — феноловый красный.

Осадок серебряной соли отфильтровывают и в аликвоте фильтрата определяют избыток AgN03:

AgN03 + NH4NCS — AgNCSi + NH4N03

Белый осадок

Далее избыток роданистого аммония оттитровывают раствором железо-аммонийных квасцов:

6NH4SCN + FeNH4(S04)2 — 2(NH4)2S04 + (NH4)3[Fe(SCN)6]

Комплекс красного цвета

Метод йодометрии используют для определения кофеина. Растворенный в воде кофеин-бензоат натрия титруют 0,1 моль/л раствором йода. Йодид кофеина осаждают, осадок отделяют фильтрованием, в аликвотной части фильтрата определяют избыток титранта с помощью 0,1 моль/л раствора тиосульфата натрия, используя крахмал в качестве индикатора:

I2 + 2Na2S203 —► 2NaI + Na2S406

Метод нейтрализации в водной среде. Метод используется для определения бензоата натрия в кофеин-бензоате натрия. Нейтрализацию бензоата натрия проводят 0,5М раствором соляной кислоты в присутствии смешанного индикатора (раствора метилового оранжевого и метиленового синего в соотношении 1:1):

Для извлечения бензойной кислоты, образующейся в ходе реакции, используют эфир.

Метод кислотно-основного титрования применяют также для определения этилендиамина в эуфиллине, используя в качестве титранта 0,1М раствор соляной кислоты, а в качестве индикатора — метиловый оранжевый:

CH2-NH31 I ♦ 2СГ СН2—NH3