<<
>>

Производные пиразола

Пиразол представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл с двумя атомами азота:

Один из атомов азота относится к пиррольному типу (кислотный центр), другой — к пиридиновому типу (основной центр) (рис.

11.1).

К лекарственным средствам рассматриваемой группы относятся замещенные 5-пиразолона: феназон (антипирин), аминофеназон (амидопирин), мета-

Пиразол (1,2-диазсш)

N

(кислотный центр)

I

Фенилбутазон (бутадион) — нестероидное противовоспалительное действие

анальгетики-антипиретики

Рис. 11.1. ЛС, производные пиразола

Определение подлинности, испытания на чистоту, количественное определение ЛС рассматриваемой группы основано на их химических свойствах.

Кислотно-основные свойства. В зависимости от заместителей у атомов азота и атома углерода (С4) ЛС проявляют различные кислотно-основные свойства (см.

табл. 11.2). Так, азот антипирина с метальным заместителем, проявляющим электронодонорные свойства, — слабый основный центр (рКа = 1,5).

В молекуле амидопирина аминогруппа у углерода С4 характеризуется более выраженными основными свойствами, так как имеет два электронодонорных

Производные пиразола

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах

1. [4] Феназон — Phenazone — Fenazonum

(Антипирин — Antipyrinum)

1,5-Диметил-2-фенил-1,2- дигидро-ЗН-пиразол-З-он

СН3

С, 1H12N2O 188,23

ГФ, ЛСР, ЕФ

2. Аминофеназон — Amino- phenazone — Amunophena- zonum

(Амидопирин — Amidopyri- num)

1-Фенил-2,3-диметил-4-ди- метиламинопиразол-5-он

231,30

ГФ

3. * Метамизол натрия — Ме- tamizole Sodium — Sodium Metamizolum

(Анальгин — Analginum)

Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения

Ненаркотический анальгетик. Оказывает умеренное жаропонижающее и болеутоляющее действие.

Применяется при невралгии, простудных заболеваниях. Наружно для остановки кровотечения при носовых и паренхиматозных кровотечениях (10%, 20%).

Входит в состав таблеток «Ан- кофен».

Широкого применения не имеет, однако сохранился в номенклатуре ЛС.

Порошок и таблетки по 0,25 г.

Хранение: по списку Б

Ненаркотический анальгетик. В связи с повреждающим действием на кроветворную систему таблетки амидопирина исключены из Государственного реестра ЛС. Однако ЛС входит в отдельные комбинированные препараты.

Применяется при головных болях, невралгии, артритах. Таблетки по 0,25 г и в состав таблеток: «Парамеин» (амидопирин по 0,3 г + кофеин), «Ама- зол» (амидопирин по 0,3 г + дибазол); таблетки «Реопирин» (амидопирин по 0,25 г + бута- дион).

Хранение: по списку Б

Ненаркотический анальгетик. Обладает выраженным анальге- зирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием.

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические

свойства

Натриевая соль [(2,3-дигидро- 1,5-диметил-3-оксо-2-фе- нил-Ш-пиразол-4-ил) метил- амино] метансульфоновой кислоты (и в виде моногидрата)

9

7) — 264 нм

заместителя (метальные группы). Поэтому количественное определение амидопирина можно проводить методом титрования в неводном растворителе (в ледяной уксусной кислоте).

Анальгин проявляет амфотерные свойства: позамещенному атому азота у С4 — основные, и кислотные — как замещенная метансульфоновая кислота.

Фенилбутазон (бутадион) является R—СН-кислотой (рКа = 4,5). Основные свойства атомов N1 и N2 ослаблены за счет сопряжения с С6Н5-радикалами.

В растворах щелочей и неводных растворителей основной природы, например в диметилформамиде, фенилбутазон депротонируется с образованием ионных кето-енольных таутомерных форм:

Кислотные свойства бутадиона используют для его количественного определения. ЛС растворяют в ацетоне и титруют 0,1М раствором гидроксида натрия с фенолфталеином до появления фиолетовой окраски:

Реакция с общеалкалоидными реактивами протекает с образованием окрашенных нерастворимых комплексных соединений: с реактивом Люголя — коричневых или бурых осадков; с реактивом Драгендорфа — оранжевых; с пикриновой кислотой — желтых; с кремневольфрамовой кислотой — белых. Эти свойства используются для количественного определения и подлинности ЛС. Так, пикрат амидопирина и антипирина имеют характерные температуры плавления.

Реакции с раствором йод а. Взаимодействие йода с антипирином лежит в основе фармакопейного метода количественного определения:

Эта реакция электрофильного замещения сопровождается изменением степени окисления йода и углерода (окислительно-восстановительный процесс).

Образующийся осадок йодзамещенного антипирина может адсорбировать некоторое количество йода.

Для смещения равновесия вправо к раствору добавляют ацетат натрия (связывание сильной кислоты): HI + CH3COONa —► Nal + СН3СООН.

При взаимодействии амидопирина с раствором йода наблюдается фиолетовое окрашивание, в избытке реактива — бурый осадок. Анальгин обесцвечивает йод, а в избытке реактива также образуется бурый осадок.

Реакция амидопирина с K3[Fe(CN)6] сопровождается образованием малорастворимых координационных соединений синего цвета со смешанными лигандами.

Реакция с FeCl3 сопровождается изменением окраски раствора. Предполагают, что оба ЛВ выступают в роли восстановителя по отношению к Fe(III). Продукты реакции можно рассматривать как координационные соединения амидопирина и анальгина. Для амидопирина характерно появление сине-фиолетовой окраски. Формирование комплексных ионов с участием анальгина протекает в несколько стадий, что сопровождается постепенным изменением окраски из синей в желтую, затем окраска исчезает.

Антипирин в отличие от амидопирина и анальгина образует с железом(Ш) малорастворимую соль красного цвета (реакция подлинности):

Реакции с AgN03. При взаимодействии с амидопирином — фиолетовая окраска, спустя некоторое время выделяется металлическое серебро. Анальгин образует белый осадок (замещение натрия в молекуле анальгина), который далее темнеет (металлическое серебро).

Идентификацию бутадиона проводят по реакции осаждения с солями меди (бледно-голубой осадок) или серебра (белый осадок). ЛВ растворяют в 0,1М растворе гидроксида натрия и по каплям добавляют раствор сульфата меди в строго эквивалентном количестве:

Реакция с NaN02 (в кислой среде). При взаимодействии с амидопирином наблюдается сине-фиолетовое окрашивание, которое постепенно исчезает. При реакции с анальгином появляется зелено-синяя, постепенно исчезающая окраска и выделяется газ.

Антипирин вступает в реакцию замещения с образованием нитрозоантипи- рина изумрудно-зеленого цвета. (Реакция рекомендована ГФ для отличия антипирина от других препаратов.):

Окраска индофенолового красителя зависит от pH среды: красная — в кислой среде, синяя — в щелочной среде.

Реакции гидролитического расщепления. Гидролиз анальгина протекает во всей области водных значений pH. ГФ рекомендует использовать гидролиз анальгина при pH < 3 в качестве реакции подлинности препарата. Анальгин кипятят с соляной кислотой, в результате образуется метиламиноантипирин, появляются резкие запахи сернистого ангидрида и формальдегида:

В завершение в качестве примера рассмотрим, как должна проводиться оценка качества метамизола натрия в соответствии с требованиями ЕФ.

Определение подлинности. Сравнивают ИК-спектр со спектром стандартного образца. Растворяют 50 г ЛВ в 1 мл концентрированного раствора Н202; пояляется голубое окрашивание, постепенно исчезающее и переходящее в интенсивно красное в течение нескольких минут. Поместить 0,1 г ЛВ в пробирку и добавить 1,5 мл воды, 1,5 мл разбавленной НС1. Над горлышком пробирки расположить фильтровальную бумагу пропитанную раствором К103 (20 мг в 2 мл раствора крахмала), осторожно нагреть пробирку и наблюдать посинение индикаторной бумаги вследствие выделяющегося 12 при взаимодействии паров S02 (см. реакцию выше) с КЮ3. После нагревания раствора в течение 1 мин 1 каплю раствора хромотроновой кислоты H2S04 внести в пробирку. В течение 10 мин появится сине-фиолетовое окрашивание.

Раствор дает реакции на натрий.

Испытание на чистоту. Определение pH раствора (2,0 г ЛВ в 40 мл Н20) по фенолталеину: 0,1 мл индикатора не изменяют окраску раствора. Розовый цвет должен появиться при добавлении не более 0,1 мл 0,02М раствора NaOH.

Родственные примеси определяют ЖХ.

Содержание сульфатов не более 0,1 %, тяжелых металлов (< 20 мкг/г); потеря массы при высушивании 4,9 — 5,3 %.

Количественное определение. Проводят йодометрически в присутствии крахмала.

11.3.

<< | >>
Источник: Глущенко Н. Н.. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб, заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плете- невой. — М.: Издательский центр «Академия»,2004. — 384 с.. 2004

Еще по теме Производные пиразола:

  1. Лекция № 24. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА: СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА, ФТОРХИНОЛОНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА, ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
  2. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА
  3. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА
  4. Производные моносахаров
  5. Производные бензодиазепина
  6. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
  7. Глава 5 ЛИПИДЫ: ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  8. Производные изохинолина
  9. ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАЦЕНА
  10. Производные хинолина