<<
>>

Производные тропана

Структура тропана является основой некоторых природных алкалоидов и ряда синтетических ЛС. Тропан — бициклическое основание, содержащее два конденсированных цикла: пятичленный пирролидин и шестичленный пиперидин (В):

HN^a^ Ні/"в"^

Пирролидин Пиперидин

Тропан — сильное основание, по основности сопоставимое с триэтиламином (р Кс = 10,87).

ЛС на основе тропана могут быть разделены на две группы: производные спирта тропина (группа атропина) и производные оксикарбоновой кислоты экгонина (группа кокаина):

соон

Тропин Экгонин

(3-гидрокситропан) (З-гидрокси-2-карбокситропан)

Тропановые алкалоиды представляют собой сложные эфиры аминоспиртов и карбоновых кислот, среди которых в первую очередь должны быть упомянуты:

Троповая кислота (З-гидрокси-2-фенилпропановая кислота)

сн2он-сн-соон

I

QHS

Как видно из формулы, троповая кислота содержит асимметричный атом углерода, поэтому имеет два оптических изомера. В атропине спирт тропин этерифицирован рацемической смесью троповой кислоты (эквимолярной смесью двух оптических изомеров).

Бензойная кислота С6Н5СООН.

Кокаин по структуре является дважды сложным эфиром экгонина, у которого карбоксильная группа этерифицирована метанолом, а гидроксильная — бензойной кислотой.

Миндальная кислота (2-гидрокси-2-фенилуксусная кислота)

QHj-CH-CC

I ОН

ОН

В синтетических ЛВ, например в гоматропине гидробромиде, присутствует в форме рацемата.

Фармакологическая активность соединений тропанового ряда зависит от конформационной структуры входящих в них спиртов. Для них наиболее вероятна конфигурация в форме «кресла» (табл. 11.6).

Центром основности в молекулах тропановых алкалоидов является атом азота (N8) тропановой системы. На основность алкалоидов оказывают влияние заместители. Например, в молекуле кокаина заместитель во 2-м положении снижает основные свойства (см. табл. 11.6). Наибольшей основностью (рКа = 9,68), которая близка к основности аммиака (рКа = 9,25).

В отличие от других ЛВ гоматропин проявляет амфотерные свойства, так как имеет кислотный центр СН— в остатке миндальной кислоты:

Для идентификации алкалоидов по Тш осаждают их не растворимые в воде основания раствором аммиака или соды. Применение водных растворов щелочей приводит не к осаждению, а к гидролизу ЛВ, являющихся сложными эфирами.

Возможность гидролиза тропановых алкалоидов необходимо учитывать при приготовлении ЛФ. Оптимальной областью их устойчивости является pH 2,8 — 4,0. Для стабилизации инъекционных растворов атропина сульфата добавляют 0,1М раствор соляной кислоты.

При нагревании кокаина гидрохлорида с концентрированной серной кислотой протекает кислотный гидролиз с образованием метилового спирта и бензойной кислоты, которые взаимодействуют между собой с образованием метилового эфира бензойной кислоты со специфическим запахом. После охлаждения выпадают кристаллы непрореагировавшей бензойной кислоты (растворяющиеся в спирте):

COOCHj соон

H2S04

СН30Н + QH5COOH------------ CH300CQH5

Тропановые алакалоиды как эфиры дают гидроксамовую реакцию.

Например, если к раствору атропина или скополамина добавить гидроксиламин, раствор соляной кислоты и 10 % раствор хлорида железа(Ш), то появляется вишнево-красное окрашивание:

FeClj

Н*

OJ

о

-tb

Таблица 11.6
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические

свойства

1. * Атропин — Atropine — Atropinum

8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окто-3-ило- вый эфир эндо-(±)-а-(гидроксиметил) бензолуксусной кислоты (и в виде сульфата)

Н,С

N

'fc4fo

п 1 \=/ u СН2ОН

C17H23N03

289 37

ГФ,’ РЛС, ЕФ, БФ, ШР,МФ

м-Холинолитическое средство

Блокирует м-холинорецепторы в области окончаний парасимпатических нервных волокон. Мидриатическое средство (вызывает мидриаз — расширение зрачка). Применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистите, желчно-каменной болезни; при спазмах желудка и мочевых путей, бронхиальной астме; для уменьшения секреции слюнных, желудочных и бронхиальных желез, в глазной практике для расширения зрачка и лечения острых воспалительных заболеваний.

Порошок, таблетки по 0,00005 г (0,5 мг), 0,1% раствор для инъекций в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл; «Эфа- тин» — мелкодисперсный аэрозоль (0,25 мл 1 % раствор вдыхают 2—3 мин); в глазной практике: 0,5 — 1 % растворы — глазные капли, 1 % мазь.

Хранение: по списку А в хорошо укупоренных банках в защищенном от света месте

Белый кристаллический или слегка комкующийся порошок без запаха.

Гпл= 188-194 °С.

[а] не более -0,6“ (5 % водный раствор в трубке длиной 2 дм.

Легко растворим в воде и спирте, практически нерастворим в хлороформе и эфире

2. Скополамнн — Scopolamine — Scopola-

miniim

[7(S)-(l-a,2-p,4-p,5-a,7-p>] (Гидроксиме- тил)бензолуксусной кислоты 9-метил-З- окса-9-азатрицикло[3.2.1.0/2.4]нон-7- иловый эфир (и в виде гидробромида)

м-Холинолитическое средство

Применение как у атропина, а также используется в психиатрической практике в качестве успокаивающего; в неврологической — для лечения паркинсонизма; для профилактики и лечения морской и воздушной болезней. Порошок; 0,05 % раствор в ампулах по 1 мл; в глазной практике: 0,25 % раствор — глазные капли, 0,25 % глаз-

Бесцветные прозрачные кристаллы или белый кристаллический порошок. Тт= 193-197 “С.

[а] от -24 до -27 ’ (5 % водный раствор).

* ЛС в учебной программе отсутствует.

Н,С

s \

ная мазь; пролонгированный препарат — с метилцеллю- лозой во флаконах по 5 и 10 мл.

Хранение: по списку Б в сухом, защищенном от света месте

Легко растворим в воде (1:3) и спирте (1:17), очень мало растворим в хлороформе

438,31

ГФ, РЛС, USP

м-Холинолитическое средство

По фармакологическому действию похож на атропин, используется в офтальмологии.

Порошок; в глазной практике: 0,25 % раствор во флаконах по 5 мл; пролонгированный препарат — с метилцел- люлозой во флаконах по 5 и 10 мл.

Хранение: по списку А в хорошо укупоренных банках в защищенном от света месте

Белый кристаллический порошок без запаха.

7^ = 210-214 °С.

Легко растворим в воде (1:6), трудно — в спирте, мало растворим в хлороформе, нерастворим в эфире

4. Троподифеп — Tropodifene — Tropodife- num

(Тропафен — Tropaphenum)

Белый или белый со слабым серовато-кремовым оттенком кристалличе-
Альфа-адреноблокатор

Обладает способностью экранировать постсинаптические альфа-адренорецепторы от контакта с медиатором (но-

u>

о

І_л

о

OS

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
Эндо-4-(Ацетилокси)-альфа-фенилбен- золпропановой кислоты 8-метил-8-азаби- цикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир (и в виде гидрохлорида) н3сч

N

/CHj-/-\-0-C-CHj

0_іГ_СН\/у=/Г 0 C24H29N04 о \ )

395

ГФ, РЛС

радренолином) или адреномиметиками, циркулирующими в крови (эндогенный адреналин, ЛС).

Применяют для лечения заболеваний, связанных с нарушением периферического кровообращения (эндарте- риит, болезнь Рейно, акроцианоз и др.), используют для диагностики и лечения опухолей надпочечников.

Порошок в ампулах с лиофилизированным препаратом по 0,02 г (20 мг). Используют для приготовления 1 % и 2 % водных растворов для инъекций.

Хранение: по списку Б в сухом, защищенном от света месте

ский порошок без запаха. 7^= 190-197 °С.

Легко растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе

5. Кокаин гидрохлорид — Cocaine hydrochloride — Cocaini hydrochloridum

[111-(экзо,экзо)]-Метил-3-(бензолокси)- 8 -метил-8 -азабицикло[3.2.1 ] октан-2-кар- боксилат (в виде гидрохлорида)

Н3С

СООСН3

о-с-с6н5нсі

C17H21N04 J 339 82

ГФ,’ РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ

Местный анестетик.

Применяют как поверхностный анестетик для местной анестезии слизистых оболочек полости рта, носа, гортани (2—5 % раствор), для анестезии пульпы зуба.

БФ: практически не применяется в офтальмологии (хотя обладает мидриатическим действием). В отоларингологии применяют в виде раствора или спрея (4—10 %). Хранение: по списку А в хорошо укупоренных банках в защищенном от света месте

Бесцветные игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса, вызывает на языке онемение.

Гпл не ниже 195 °С.

[а] 71—73° (2,5 % водный раствор).

Хорошо растворим в воде, спирте, хлороформе, не растворим в эфире

Таким образом, производные тропана как сложные эфиры участвуют в реакции гидролитического расщепления, переэтерификации (замены в эфире одного спиртового или кислотного остатка на другой), дают гидроксамовую реакцию.

Атропин

Получение. Атропин содержится в красавке (Atropa belladonna), белене (Hyoscyamus niger), дурмане (Datura stramonium), скополии (Scopolia camiolica) и других растениях семейства пасленовых (Solanaceae). Эти растения являются источником атропина. Однако его содержание в растениях невелико и составляет всего лишь 0,1 —0,5 %.

Атропин представляет собой рацемическую смесь. Физиологической активностью обладает лишь (-)-гиосциамин. Предполагают, что именно он содержится в растениях, тогда как атропин образуется в процессе выделения. При нагревании (-)-гиосциамина до температуры 110 °С образуется рацемическая смесь, которую можно разделить на стереоизомеры.

Атропин может быть получен синтетическим методом. Он образуется при упаривании смеси тропина и троповой кислоты. Первый синтезируют из янтарного альдегида, метиламина и ацетона с последующим восстановлением образующегося тропинона:

атропин дает реакции с общеалкалоидными реактивами, например, с пикриновой кислотой — образуются пикраты желтого цвета;

реакция на троповую кислоту (реакция Витали—Морена). Для проведения реакции препарат выпаривают с дымящей HNO3. При этом происходит гидролиз эфира (атропина) с последующим нитрованием выделившейся троповой кислоты. При нитровании в ляря-положение реакция может быть представлена следующим образом:

К образующемуся нитропроизводному желтого цвета добавляют спиртовой раствор щелочи. В результате образуется соединение хиноидной структуры красно-фиолетового цвета, которое приобретает фиолетовую окраску при добавлении ацетона:

НОН2Сч ^ООН НОН2Сч ^оон

Кроме того, для определения подлинности ЛС можно использовать реакцию окисления продуктов гидролиза атропина. При нагревании основания атропина с раствором серной кислоты в присутствии дихромата калия ощущается запах горького миндаля вследствие образования бензальдегида:

НО—СН2—с—н

Испытания иа чистоту. При испытаниях на чистоту необходима оценка кислотности ЛС, так как добавление кислоты при получении соли может привести к повышенной кислотности ЛС.

В процессе получения при излишнем повышении температуры атропин может терять молекулу воды. При этом образуется апоатропин:

Используют простой тест на присутствие примеси апоатропина: при действии азотной кислоты апоатропин выпадает в осадок.

Апоатропин легко димеризуется с образованием примесных веществ: бел- ладонина и изатроповой кислоты.

Количественное определение. Как и в случае других тропанових алакало- идов, применяют метод неводного титрования в ледяной уксусной кислоте. В качестве титранта используют индикатор — кристаллический фиолетовый.

Для количественного определения атропина сульфата в растворах для инъекций колориметрическим методом используют реакцию получения пикрата атропина желтого цвета.

11.6.

<< | >>
Источник: Глущенко Н. Н.. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб, заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плете- невой. — М.: Издательский центр «Академия»,2004. — 384 с.. 2004

Еще по теме Производные тропана:

  1. Лекция № 24. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА: СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА, ФТОРХИНОЛОНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА, ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
  2. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА
  3. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА
  4. Производные моносахаров
  5. Производные бензодиазепина
  6. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
  7. Глава 5 ЛИПИДЫ: ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  8. ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАЦЕНА
  9. Производные хинолина
  10. Производные изохинолина
  11. Производные пиразола
  12. ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
  13. Производные имидазола
  14. 11.10. Производные изоаллоксазина
  15. ЛИПИДЫ: ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  16. Производные барбитуровой кислоты
  17. СОЕДИНЕНИЯ РЯДА БЕНЗОЛА И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  18. Белки и их производные
  19. Ароматические кислоты, гидроксикислоты и их производные
  20. Биосинтез жирных КИСЛОТ И их производных