<<
>>

РАСТВОРИМОСТЬ ЛЕКАРСТВ

Одно из наиболее удивительных свойств воды — ее способность растворять многие вещества с образованием водных растворов. Растворы — очень важное состояние вещества; они имеют весьма большое значение как для жизненных процессов, так и для их регуляции с помощью лекарственных средств.

Растворимость веществ сильно меняется в разных растворителях. Тем не менее установлено несколько общих правил, относящихся к растворимости, которые применимы главным образом к органическим соединениям [2, 3, 8, 10].

Одно из этих правил гласит, что вещество имеет тенденцию растворяться в таких растворителях, которые химически подобны ему. Так, углеводород нафталин С10Н8 обладает высокой растворимостью в бензине, представляющем собой смесь углеводородов, несколько меньшей растворимостью — в этиловом спирте С2Н5ОН, молекулы которого состоят из коротких углеводородных цепей с гидроксильными группами, и очень плохой растворимостью — в воде, которая сильно отличается от углеводородов. В то же время борная кислота В(ОН)3, являющаяся гидроокисью, обладает умеренной растворимостью в воде и в спирте, т. е. в веществах, которые содержат гидроксильные группы, и нерастворима в бензине. Три указанных растворителя сами подтверждают то же правило: как бензин, так и вода смешиваются со спиртом (растворяются в нем), в то время как бензин и вода взаимно растворяются лишь в очень небольших количествах.

Этим фактам можно дать следующее объяснение: углеводородные группы (состоящие только из атомов углерода и водорода) взаимно притягиваются очень слабо, о чем свидетельствуют более низкие температуры плавления и кипения углеводородов по сравнению с другими веществами приблизительно такой же молекулярной массы. В то же время между гидроксильными группами и молекулами воды существует очень сильное межмолекулярное притяжение; температуры плавления и кипения воды лежат выше соответствующих температур любого другого вещества с небольшой молекулярной массой. Такое сильное притяжение обусловлено частично ионным характером связей О—Н, благодаря чему на атомы накладывается электрический заряд. Положительно заряженные атомы водорода притягиваются затем к отрицательно заряженным атомам кислорода других молекул, образуя водородные связи и прочно удерживая молекулы вместе.

Термин гидрофильный часто применяют по отношению к веществам или группам, притягивающим воду, а термин гидрофобный применяют по отношению к веществам или группам, отталкивающим воду и притягивающим углеводороды. В действительности молекулы гидрофобного вещества воздействуют силами электронного вандерваальсова притяжения как на молекулы воды, так и на молекулы углеводородов. Растворимость паров воды, например, в керосине (смеси углеводородов) при 25 °С и давлении 0,313 атм (т. е. при давлении насыщенного пара над жидкой водой при этой температуре) составляет 72 мг в 1 кг растворителя, в то время как растворимость метана при том же парциальном давлении несколько меньше — 10 мг в 1 кг керосина.

Молекулы воды притягиваются молекулами керосина несколько сильнее, нежели молекулы метана. Различие между водой и метаном заключается в том, что при более высоких парциальных давлениях пары воды конденсируются в жидкость, которая стабилизируется межмолекулярными водородными связями, тогда как метан продолжает оставаться газом.

Растворимость метана в полярных растворителях почти та же, что и в неполярных; в спиртах от метанола СН3ОН до пен- танола (амилового спирта) С5НпОН растворимость метана составляет 72—80 % значения для керосина. Силы вандервааль- сова притяжения молекул растворителя в отношении молекул метана остаются почти одинаковыми для разных растворителей. С другой стороны, растворимость водяных паров при давлении 0,313 атм в амиловом спирте в 1400 раз больше, чем в керосине, и вода смешивается в любых соотношениях с легкими спиртами.

Вещества, состоящие из небольших неполярных молекул, например кислород, азот и метан, растворяются в воде примерно в 10 раз хуже, чем в неполярных растворителях. Вещества, состоящие из более крупных неполярных молекул, по существу не растворяются в воде, но, как правило, хорошо растворяются в неполярных растворителях. Вода как бы противодействует включению этих молекул, поскольку образование необходимых для этого пустот сопряжено с разрывом или деформацией водородных связей между молекулами воды. Соединения, подобные бензину и нафталину, не растворяются в воде, поскольку их молекулы в растворе мешали бы молекулам воды образовывать столь же большое число прочных водородных связей, как в чистой воде; с другой стороны, борная кислота растворима в воде потому, что уменьшение числа связей между молекулами воды компенсируется образованием прочных водородных связей между молекулами воды и гидроксильными группами молекул борной кислоты.

Углеводороды известны своей нерастворимостью в воде; однако если у них появляется такой заместитель, как гидроксильная группа (—ОН), и образуется спирт, то растворимость повышается. Это объясняется тем, что протоны гидроксильных групп образуют водородные связи с атомами кислорода воды.

Следовательно, большинство органических соединений можно сделать водорастворимыми путем введения в углеродный скелет различных функциональных групп. Это могут быть:

1) неполярные группы, которые под влиянием сильно полярных молекул воды становятся диполями (индуцированный диполь); 2) полярные группы; 3) полярные группы, диссоциировавшие под действием водного растворителя.

В целом, функциональные группы в порядке возрастания полярности, а следовательно и растворимости в воде, можно расположить следующим образом: алкил, метильная группа, простой эфир, [кетон, альдегидная группа, сложный эфир, амид], спирт, [карбоксильная группа, аминогруппа], органофосфорная группа, цвиттерион (аминокислота). Чем больше таких групп содержит углеродный скелет, тем выше растворимость данного соединения.

Поскольку вода хороший диэлектрик, она служит превосходным растворителем для солей. Объясняется это тем, что ее высокая диэлектрическая проницаемость (примерно 81 при комнатной температуре) способствует молекулам соединяться с ионами с образованием гидратированных ионов.

Оба эти свойства обусловлены большим электрическим дипольным моментом молекулы воды.

Сила притяжения или отталкивания электрических зарядов обратно пропорциональна диэлектрической проницаемости среды, окружающей данные заряды. Это значит, что два противоположных электрических заряда взаимно притягиваются в воде с силой, равной 1/81 силы их взаимного притяжения в воздухе (или в вакууме). Ясно, что если кристалл хлорида натрия находится в воде, то образующие его ионы отделяются от кристалла значительно легче, чем если бы кристалл находился па воздухе, поскольку электростатическая сила, притягивающая ион обратно к поверхности кристалла из водного раствора, составляет лишь 1/81 силы притяжения данного иона из воздуха.

Поэтому не удивительно, что при комнатной температуре тепловое движение не может вызвать переход ионов из кристалла в воздух, но в то же время теплового движения ионов вполне достаточно для преодоления относительно слабого притяжения, когда кристалл окружен водой, что и приводит к переходу большого числа ионов в водный раствор.

В фармакологических исследованиях очень часто приходится встречаться не только с однофазными но и двуфазными жидкими смесями. Когда к последним добавляют какое-либо вещество, в общем случае оно распределяется между фазами с неодинаковыми равновесными концентрациями в каждой фазе [3, 8, 11].

Если водный раствор йода взболтать с хлороформом, то большая часть йода перейдет в хлороформ. Отношение концентрации йода в этих двух фазах, называемое коэффициентом распределения, остается постоянным в области малых концентраций растворенного вещества в каждой фазе. Для йода в хлороформе и в воде при комнатной температуре этот коэффициент равен 250; отсюда следует, что при взбалтывании раствора йода в хлороформе с водой или раствора йода в воде с хлороформом при достижении равновесия концентрация йода в фазе хлороформа будет в 250 раз превышать концентрацию йода в водной фазе.

Из рассмотрения различных равновесий следует, что коэффициент распределения растворенного вещества между двумя растворителями равен отношению растворимостей данного вещества в двух растворителях, если растворимости невелики.

Интерес к закономерностям распределения растворенного вещества между двумя фазами в биологии стал весьма значительным благодаря работам Овертона в 1898—1899 гг. В этот отрезок времени он изучал проницаемость различных растительных клеток по отношению ко многим веществам. Он заметил, что скорость проникновения того или иного вещества в клетку зависит от его растворимости в липидах. Эту растворимость Овертон находил, измеряя коэффициент распределения вещества между оливковым маслом и водой, т. е. определяя после встряхивания вещества в смеси масла с водой его концентрацию в обеих фазах:

„ ,, Концентрация в масле

Коэффициент распределения =------------------ --------------------

Концентрация в воде

Исходя из корреляции между скоростью проникновения в клетку и растворимостью в липидах, Овертон заключил, что мембрана клетки состоит из тонкого слоя липидов. Хотя это обобщение подверглось в последующие годы значительной модификации, главный вывод Овертона — о том, что клетка окружена тонкой мембраной, состоящей по преимуществу из липидов, — сохранился неизменным.

Работы последователей Овертона подтвердили полученные им результаты, однако при этом обнаружилось, что правило относительно растворимости в липидах неприложимо к весьма малым молекулам, таким как вода, метанол, формамид и т. д. Эти малые молекулы проникают в клетку гораздо быстрее, чем можно было бы объяснить, исходя из их растворимости в липидах. Цитофизиологи сделали из этого вывод, что постулированная Овертоном липидная мембрана пронизана мелкими порами, заполненными водой и обеспечивающими быстрое проникновение в клетку малых полярных молекул (воды, метанола и т. п.).

Согласно сформулированным Овертоном эмпирическим правилам, проницаемость клеток для органических молекул уменьшается по мере возрастания количества гидроксильных, карбоксильных и аминогрупп. Напротив, введение в молекулу метальных, этильных и фенильных групп облегчает ее проникновение, хотя длина углеводородного скелета, а, следовательно, размеры молекулы при этом возрастает.

Позже, исходя из современной теории электрического строения молекул, правилам Овертона было дано рациональное объяснение. В этой связи, все химические соединения, а также отдельные, входящие в их состав группы подразделяются на:

1) электрически симметричные, т. е. те, у которых центры положительных и отрицательных зарядов совпадают друг с другом. Такие соединения носят название неполярных, или го- меополярных (содержащие этильные, метальные и фенильные группы);

2) электрически несимметричные — центры положительных и отрицательных зарядов не совпадают (неполярные или гетеро- полярные). К ним относятся соединения с карбоксильными, гидроксильными и аминогруппами.

Неполярные вещества хорошо растворимы в липидах, хлороформе, гексане и имеют низкую диэлектрическую постоянную, а полярные хорошо растворимы в воде и характеризуются высокой диэлектрической постоянной.

Количественное выражение коэффициента распределения (Р) осуществляется в логарифмической шкале (logP) и называется липофильностью вещества. Для ее определения в качестве одной фазы используют воду или соответствующие буферы, а для другой — органические растворители (масло, хлороформ, ацетон и др.).

В экспериментальной работе среди неполярных и малополярных растворителей распространение получил п-октанол. Это обусловлено тем, что он, благодаря своей структуре, в наибольшей степени иммитирует липидный слой биомембран. Сюда относится насыщаемость его алкильной цепи, наличие гидроксильной группы, которая в зависимости от ситуации может быть донором или акцептором протонов, образующих водородные связи. Более того, октанол частично растворяется в водной среде [12].

Если необходимо определить влияние pH на log Р, т. е. установить соответствие концентраций лекарственного вещества в обеих фазах, как в ионизированной, так и в неионизированной формах, используют D [13].

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме РАСТВОРИМОСТЬ ЛЕКАРСТВ:

  1. Растворимость
  2. МЕТОД ФАЗОВОЙ РАСТВОРИМОСТИ
  3. ПОДБОР ЛЕКАРСТВ
  4. Лекарства и их названия
  5. Лекарства и их названия
  6. 6.4. ОСОБЕННОСТИ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВ, ЗАВИСИМЫЕ ОТ ПУТИ ИХ ВВЕДЕНИЯ
  7. Лекарства и их названия
  8. Лекарства и их названия
  9. Другие лекарства
  10. ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВ
  11. СУБКЛЕТОЧНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ
  12. 43.Побочное действие лекарств
  13. Санкции программы контроля за лекарствами
  14. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВ
  15. ».!. ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВ
  16. 9.2. ЖЕЛЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВ
  17. ЛЕКАРСТВА КАК АЛЛЕРГЕНЫ