<<
>>

Синтез и метаболизм в организмах млекопитающих

I В отличие от токоферолов, убихинон - не зш-щмищ и клетки животных способны синтезировать его в достаточных количествах. Формирование изопреноидной цепи уби­хинона включает образование мевалоната, изопентенилпирофосфата и геранилпирофос- фата - общих предшественников убихинона, холестерина, долихола, пренилированных I белков (рис. 83). Бензольная часть молекулы убихинона происходит из тирозина и после присоединения изопреноидной цепи претерпевает серию ферментативных преобразова­ний, включающих декарбоксилирование, гидроксилирование и метилирование, причем у животных наличие тирозина или его предшественника фенилаланина может лимитиро­вать процесс образования CoQ, в отличие от бактерий, имеющих ферменты синтеза аро­матических структур.

У животных ферменты мевалонатного пути синтеза полипрепильной боковой цепи убихинона не имеют специфической внутриклеточной локализации: помимо митохонд­рий, они присутствуют в эндоплазматическом ретикулуме, пероксисомах, комплексе Гольджи, лизосомах, цитоплазматической мембране и цитоплазме.

Считается, что синтез"7 коэнзима (3 начинается в эндоплазматическом ретикулуме и заканчивается в комплексе \ Гольджи, после чего убихинон распределяется по другим клеточным органеллам [1475]. \

Хотя тирозин - тоже фенольное соединение и взаимодействует со свободными ради­калами, он не проявляет эффективных антиоксидантных свойств, поскольку образую­щийся тироксильный радикал легко взаимодействует с ненасыщенными жирными ки­слотами и инициирует ПОЛ. В результате метаболических превращений из тирозина образуются гормоны щитовидной железы (тироксин, тетра- и трийодтиронин), гормоны надпочечников (адреналин и норадреналин), нейромедиаторы (3,4-диоксифенилаланин и дофамин), чёрный пигмент кожи и волос (меланин) и другие соединения, многие из ко­торых обладают выраженным антиоксидантным действием. Как отмечалось выше, у И бактерий обнаружены убихиноны с 6-8 изопреновыми звеньями, однако для клеток \ млекопитающих характерны СоСЬ и СоСЬ0, соотношение которых значительно варьиру­ет как в разных тканях, так и у разных видов животных (табл. 45). У человека во всех органах доминирует СоСЬ0 и менее 10 % приходится на СоС>9; у крыс, наоборот, основ­ной формой является СоСЬ и от 10 % до 30 % общего убихинона приходится на СоСЬо- Механизмы регуляции транспренилтрансферазы, отвечающей за синтез различных изо­форм убихинона, в настоящее время не установлены.

^Таблица 45

Содержание СоСЬ и СоСЬо в органах и тканях некоторых млекопитающих (мкг/г ткани) [449]

I Ткань Со(39 СоСЬо 1 Ткань СоСЬ СоСЬо 1 Ткань СоСЬо
Крыса Человек Мозг быка
Сердце 202 17 Сердце 3 114 Височная кора 10
Печень 131 21 Почки 3 67 Теменная кора 15
Мозг 37 19 Печень 2 55 Полосатое тело 25
Селезенка 23 9 Мозг 1 13 Продолговатый мозг 5
Лёгкое 17 2 Селезенка 1 25 Белое вещество 3
Кишечник 51 19 Лёгкое 1 8

Средний полупериод обновления убихинона в разных тканях крыс составляет от 50 часов в мышечных тканях до 125 часов в почках.

Низкие скорости обновления убихино­на в клетках обусловлены тем, что его молекулы располагаются внутри липидного бис­лоя мембран (рис. 84), это затрудняет их выход из клеток. Выведение убихинона из ор­ганизма происходит после его катаболизма, при этом в сыворотке и моче выявляются два основных метаболита - изолированное хинонное кольцо или кольцо, связанное со значительно укороченной (5-7 углеродных атомов) изопреновой цепью. ^



Рис. 84. Положение молекулы убихинона внутри бислоя клеточных мембран

оооо(ХХХХХОХ)^

Вследствие низкой проницаемости мембран для убихинона введённый per os экзо­генный CoQ10 локализуется преимущественно в крови и печени, в сыворотке его кон­центрация может возрастать в 2-6 раз, однако в других органах, в частности в миокарде, изменение его содержания было незначительным [449, 1535]. Однократный приём доб­ровольцами CoQio в дозах 100 или 200 мг приводил к его возрастанию в сыворотке на 80 и 150 % через 6 часов [1042]. В другом исследовании на добровольцах было показано, что ежедневное потребление 100 или 300 мг CoQio в течение двух недель приводило к повышению его содержания в лимфоцитах на 45 и 144 % соответственно; при этом уменьшалось образование межнуклеотидных сшивок в ДНК клеток и возрастала актив­ность их репарации [1510].

В результате введения старым крысам per os коэнзима Qi0 (10 мг/кг в день, 8 недель) его концентрация в сыворотке увеличивалась в 6 раз, однако содержание в миокарде не изменялось, при этом приём убихинона не влиял на поглощение кислорода и аэробную эффективность (развиваемое давление/поглощение кислорода) изолированного сердца после 20 минут ишемии и 30 минут цеперфузии [949]. Длительное пероральное назначе­ние мышам и крыса\Г£о(Зю (10 мг/кг в день) также не влияло на их выживаемость и продолжительность жизни, однако сопровождалось увеличением содержания в печени коэнзима [947}: В* Клетках печени экзогенный убихинон локализуется преимущест­венно в лизосомах и структурах комплекса Гольджи, при этом в митохондриях выявля­ется много эндогенного CoQ, но мало экзогенного. Повышение содержания убихинона в печени крыс после его скармливания в высоких дозах не сказывалось на синтезе эндо­генного убихинона, что свидетельствует об отсутствии обратной (feedback) регуляции его синтеза [1698].

В экспериментах на выделенных гепатоцитах крыс показано, что добавление в среду культивирования CoQio в концентрации 1 мкМ уменьшает внутриклеточную продукцию радикалов при окислительном гидроксилировании ксенобиотиков и защищает митохон­дрии от повреждения [1491]. Падение содержания убихинона в тканях обнаружено при гепатокарциномах, кардиомиопатиях и некоторых других патологиях, в то время как при болезнях Альцгеймера и Приона уровень убихинона в нейронах мозга был повышен.

При химическом канцерогенезе, индуцированном введением крысам 2-ацетиламинофлуорена, в печени выявляются предраковые изменения в виде узелков, в которых концентрация убихинона была увеличена [1153], тогда как в большинстве ис­следованных опухолевых тканей животных и человека содержание коэнзима Qi0 было снижено по сравнению с гомологичными нормальными тканями в 1,5-2 раза [449, 1230]. Повышенный уровень убихинона в плазме выявлен при болезни Крона [620].

При терапии атеросклероза и сопутствующих этому заболеванию гиперхолестерине­мий в настоящее время широко используются препараты из класса статинов, представ-

ляющие собой ингибиторы биосинтеза эндогенного холестерина (ингибиторы 3- гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктазы). Поскольку холестерин и коэнзим Q10 синте­зируются из единого предшественника (рис. 83), статины вызывают не только снижение содержания холестерина внутри клеток и в липопротеинах низкой плотности, но и уменьшают уровень коэнзима Qi0, защищающего липопротеины от атерогенной окисли­тельной модификации? 9

В наших исследованиях было показано, что использование статинов в комплексе с коэнзимом Q]0 усиливает антиоксидантную защиту липопротеинов низкой плотности и позволяет предотвратить их окислительную модификацию in vivo, вызванную подавле­нием биосинтеза CoQio при терапии ингибиторами З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА- редуктазы [90, 1506J.

У новорожденных содержание коэнзима Qi0 в тканях сравнительно мало, с возрастом оно быстро повышается и достигает максимальных значений к 20 годам, однако начиная с 30 лет одновременно со старением организма его содержание прогрессивно снижается (табл. 46). Гибельным для клеток млекопитающих считается 75-процентный дефицит убихинона, но даже 25-процентное снижение CoQ|0 у человека заметно сказывается на работе сердца, почек, нервной и эндокринной систем.

Таким образом, одной из причин ослабления антиоксидантной защиты тканей и раз­вития свободнорадикальных патологий при старении может быть значительное умень­шение содержания убихинона Qi0 в тканях пожилых людей. Падение концентрации ко­энзима Qio наблюдается при различных дисфункциях фолликулярных клеток в щито­видной железе [973], важную роль коэнзим Q10 играет также в защите сперматозоидов от окислительного повреждения, причём его концентрация в сперме увеличивается при олигоспермии или низкой подвижности сперматозоидов [970].

Несмотря на то, что в желудке всасывается только 2-3 % коэнзима Qi0, при приёме больших количеств CoQio (200 мг в сутки) в течение двух-трёх месяцев его концентра­ция в крови может увеличиться в 2-6 раз [798]. Этерификация экзогенного убихинона с образованием сукцинил- и ацетилзамещённых производных повышает его всасывание и содержание в крови на 40 и 70 % соответственно [1535]. Клинические исследования подтвердили эффективность терапии кардиомиопатий, дегенеративных патологий мыши и некоторых нейрогеденеративных заболеваний препаратами коэнзима Qi0. Показатель­но, что применение коэнзима Qio в качестве терапевтического средства не только усили­вает защиту липопротеинов крови и клеточных мембран в результате его прямого анти­оксидантного действия, но также способствует увеличению в них содержания ос токоферола, вероятно, вследствие защиты витамина Е от окисления [897]. Следует также отметить очень низкую токсичность убихинона: так, для защиты от повреждающего действия АКМ при остром инфаркте миокарда он может применяться в количествах около 1 г в сутки (перорально), при этом значительно снижается вероятность повторных инфарктов [570].

Возрастные изменения содержания убихинона в органах человека (мкг/г ткани) [800]

[ Орган Возрастная группа
1-3 дня 0,7-2 лез 19-21 лет 39-41 лез 77-81 лет 1
I Сердце 36,7 78,5 110,0 75,0 47,2 1
I Почки 17,4 53,4 98,0 71,1 64,0
[ Печень 12,9 45,1 61,2 58,3 50,8
| Поджелудочная железа 9,2 38,2 21,0 19,3 6,5
I Селезёнка 20,7 30,2 32,8 28,6 13,1
| Лёгкие 2,2 6,4 6,0 6,5 3,1
| Надпочечники 17,5 57,9 16,1 12,2 8,5 I

<< | >>
Источник: Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с.. 2006

Еще по теме Синтез и метаболизм в организмах млекопитающих:

  1. 4. Метаболизм лекарственных веществ в организме
  2. Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ в организме
  3. Гиперанпрогения — состояние, обусловленное изменением секреции и метаболизма мужских половых гормонов в женском организме (табл. 8.1).
  4. КОМПЬЮТЕРНЫЙ СИНТЕЗ
  5. Индукторы синтеза интерферонов
  6. Нормальний синтез андрогенів
  7. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА
  8. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ
  9. Дефицит синтеза метилкобаламина: болезни кобаламина Е и G
  10. Индукция синтеза глюкокортикоидами белкового ингибитора фосфолипазы А2
  11. МЕТАБОЛИЗМ КЛЕТКИ И ВИТАМИНЫ
  12. Препарати, що інгібують синтез сечової кислоти
  13. Иммунодефициты с преимущественным дефектом синтеза антител
  14. УРИДИНДИФОСФАТГЛЮКУРОНОЗИЛТРАНСФЕРАЗА И ДРУГИЕ ФЕРМЕНТЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ СИНТЕЗ УГЛЕВОДНЫХ КОНЪЮГАТОВ
  15. ОБЩАЯ СТРУКТУРА МЕТАБОЛИЗМА КЛЕТКИ
  16. Глава 10. МЕТАБОЛИЗМ
  17. Метаболизм лекарств в печени
  18. 35.Противомикробные средства, нарушающие синтез нуклеиновых кислот: сульфаниламиды, триметоприм, хинолоны и нитроимидазол
  19. Метаболизм железа