<<
>>

СТЕРЕОСПЕЦИФИЧНОСТЬ СВЯЗЫВАНИЯ ЛИГАНДОВ С БЕЛКАМИ

Комплементарность связывания малых и больших молекул в биологических системах в значительной степени зависит от стереоспецифических свойств первых. Это уже хорошо известный факт, на основе которого объясняются также фундаментальные проблемы как стереоспецифичность действия лекарств [16], стереохимическая специфичность ферментов [17].

Различают несколько видов изомерных химических соединений: химическая, таутомерия, оптическая, геометрическая и конформационная [10, 18].

1. Химическая изомерия может быть проиллюстрирована на примере бензола.

Все углеродные атомы в бензольном кольце равноценны, замещение любого водородного атома любой группой (гидроксил, аминогруппой, метил) приводит к одному и тому же монозамещенному продукту. В случае уже имеющегося в конце бензола заместителя, вторая группа может находится в орто-, мета- и пара-положениях относительно его. Это три так называемых химических изомера, имеющих одинаковую химическую формулу, но отличающихся различными физико-химическими свойствами.

Многие простые органические соединения существуют в виде смеси двух и более изомеров, или таутомерных форм, быстро переходящих одна в другую. Таутомеры, по крайней мере в принципе, можно разделить при низких температурах, когда переход из одной формы в другую затруднен.

Классическим примером явления такого рода служит кето- енольное равновесие.

Хотя енол обычно менее устойчив, чем кето-форма, он все- таки всегда присутствует в системе, хотя и в малых количествах. Енол легко образуется из кето-таутомера благодаря тому, что атомы водорода при углероде, связанном с карбонильной группой (С=0), имеют отчетливо выраженные кислотные свойства. Один из основных факторов, порождающих таутомерию, — наличие высоко диссоциирующего протона. Однако обычно атомы водорода, связанные с атомами углерода, слабо диссоциируют, и поэтому таутомерия возникает лишь в присутствии карбонильной или какой-либо другой «активирующей группы».

Как правило, легко диссоциируют протоны, связанные с атомами кислорода или азота, предопределяя возможность таутомерии в амидах и гетероциклических соединениях.

Для молекулы, в которой один из атомов углерода связан с четырьмя другими, и при том разными, атомами или группами атомов, возможны две разные пространственные конфигурации, которые относятся одна к другой как предмет к своему зеркальному отражению. Один из таких изомеров вращает плоскость поляризации светя в одном направлении, а другой — в противоположном.

Для оптических изомеров могут быть использованы проекции Фишера (D—L-номенклатура) и терминология Канна—Ин- гольда—Прелога (R—S-обозначения).

По соглашению, предложенному Э. Фишером (1891), например аминокислота находится в L-конфигурации если ее аминогруппа оказывается слева, и в D-конфигурации, если она оказывается справа.

Одно и тоже соединение, находящееся в L- и D-формах называют энантиомерами. Что же касается углеродного атома, ответственного за асимметрию, то его называют асиммитри- ческим. В настоящее время чаще используют термин хиральные молекулы, хиральные центры, хиральность (что в переводе с греческого означает «принадлежность к правому или левому»), Соединения с одним хиральным центром дают одну пару энантиомеров, а молекулы с двумя и более хиральными центрами образуют семейство диастереомеров.

Поскольку пользоваться D—L-номенклатурой, не установив направление ориентации проекционной формулы нельзя, и поскольку многие соединения содержат более одного асимметрического углерода, в 1956 г. Р. С. Канном, Д. К. Ингольдом и В. Прелогом была разработана R—S-система обозначений пространственной конфигурации соединений, в которой R обозначает правый (rectus), a S — левый (sinister).

Пространственную конфигурацию заместителей около каждого асимметрического атома углерода обозначают в соответствии со следующими правилами:

1. Отмечают атомный номер каждого из атомов, непосредственно присоединенных к рассматриваемому асимметрическому атому углерода;

2. Располагают эти атомы в порядке убывания атомного номера;

3. Если заместителями у асимметрического атома углерода являются два атома с одним и тем же атомным номером (например, два других атома углерода), принимают во внимание атомный номер заместителей у этих присоединенных атомов. Атом с заместителем, имеющим более высокий атомный номер, помещают перед атомом, заместитель которого имеет меньший атомный номер. Порядок старшинства частот, встречающихся заместителей у асимметрического углерода, следующий: I, Вг, Cl, SH, ОН, NH2, COOR, СООН, СНО, CR2OH, CHOHR, СН2ОН, С6Н5, CH2R, СН3, Н. Атомы, связанные двойной и тройной связями, считают соответственно дважды или трижды;

4. Располагают асимметрический атом углерода так, чтобы атом, обладающий самым низким атомным номером (чаще всего Н), смотрел в сторону, противоположную глазу наблюдателя. В двумерной проекции нижнее положение эквивалентно положению сзади в трехмерной модели;

5. Рассматривают три заместителя, расположенные спереди от асимметрического углеродного атома. (Напомним, что атом, имеющий самый низкий атомный номер, находится позади асимметрического атома углерода). Определяют, как расположены атомы в порядке убывания атомного номера — по часовой стрелке (правая конфигурация R) или против часовой стрелки (левая конфигурация S).

Например, в глицериновом альдегиде порядок заместителей, присоединенных к асимметрическому атому углерода, в соответствии с приведенными выше правилами будет ОН, СНО, CR2OH и Н. Для того чтобы определить, каким будет асимметрический углерод, — R или S, расположим молекулу так, чтобы атом Н находился внизу в двумерной формуле или позади асимметрического атома углерода в трехмерной формуле (см. правило 4).

При создании новых лекарственных веществ, имеющих хиральные центры, следует иметь в виду, что различные энантиомеры могут обладать различным, и даже противоположным, биологическим действием.

В случаях хиральной зависимости биоактивности асимметрический центр в молекулах лекарственного вещества должен ориентироваться тремя точками на хиральном участке биорецептора, чувствительном к асимметрии препарата. При их «нормальном взаимодействии», т. е. комплементарном трехточечном контакте (W—W, Y—У, Z—Z', рис. 3.5, а), проявляется полезный лечебный эффект. Второй же антипод оказывается иекомплементарен активному участку рецептора (рис. 3.5, б: W—W, У—У, a Z не взаимодействует с Z') и может иметь менее выраженный лечебный эффект (или совсем не проявить его) или даже оказаться токсичным веществом.

Так, установлено, что левовращающий энантиомер кокаина почти в два раза более активен в качестве местного анестетика и в четыре раза менее токсичен, чем его правовращающий оптический антипод. Очевидно, что требование двухточечного контакта лекарственного вещества с рецептором снимает различия в биодействии оптических изомеров. В настоящее время среди поставляемых на фармацевтический рынок хиральных

Рис.

3.5. Взаимодействие энантиомеров лекарства с биологической мишенью:

а) комплементарное (трехточечное); 6) аномальное (двухточечное)

лекарственных веществ лишь 15 % производится в виде индивидуальных стереоизомеров (остальные — в виде рацематов или диастереомеров).

Если молекула содержит атомы углерода, связанные двойной связью, и два различающихся атома или группы, присоединенные к этим углеродным атомам, то такая пространственная изомерия называется геометрической, или цис-, транс-изоме- рией. Геометрические изомеры, подобно химическим изомерам, отличаются по физическим свойствам, например по температурам кипения. Ниже приведен пример геометрических изомеров:

цис-бутен-2

Приставки цис- и транс- указывают, что одинаковые заместители находятся по одну сторону двойной связи или накрест по отношению к двойной связи. Цифра в названии транс-бутен-2 указывает положение двойной связи.

В связи с возможностью вращения вокруг одинарных (простых) связей молекулы насыщенных ациклических соединений способны существовать в самых разнообразных формах, легко превращающихся одна в другую. В отличии от производных этилена эти соединения не удается выделить в виде стабильных цис- и транс-изомеров. На этом основании долгое время считали, что вращение вокруг углерод—углеродных и иных простых связей совершенно свободно. Однако в действительности оказалось, что вращение вокруг простых связей в той или иной степени заморожено. Даже в случае простейшего соединения этого типа — этана — существует энергетический барьер для свободного вращения, равный приблизительно .4 ккал/моль. Наличие этого барьера связано с тем, что при крашении метальных групп относительно друг друга их атомы водорода поочередно располагаются то в шахматном порядке, то заслоняя друг друга.

н

Заслоненная форма является невыгодной, неустойчивой в сняли с наличием сил отталкивания между тремя парами максимально сближенных атомов водорода. Напротив, форма молекулы, в которой атомы водорода расположены в шахматном порядке, обладает минимумом потенциальной энергии и поэтому является наиболее устойчивой, «заторможенной».

Отдельные возможные формы, которые молекула способна принимать в пространстве вследствие вращения отдельных ее чистой вокруг простых связей, называются конформациями. Конформации, отвечающие относительному минимуму потенциальной энергии (устойчивые или «предпочтительные» конформации),

называют конформационными или поворотными изомерами, или короче, — конформерами.

Большое значение конформационная изомерия имеет для циклических соединений, в частности для производных циклогексана и конденсированных полициклических систем типа стероидов. Определенные конформеры этих соединений проявляют значительно большую стабильность, чем это имеет место в случае соединений с открытой цепью. Так, с помощью современных методов исследования показано, что циклогексан при обычной температуре существует почти исключительно в форме «кресла» в которой имеется два вида атомов водорода: шесть из них расположены в «средней» плоскости кольца, снаружи его (они называются экваториальными водородами) и шесть (по три через один, сверху и снизу кольца) — вне этой плоскости. Они носят название аксиальных водородов, поскольку их связи с углеродными атомами параллельны оси симметрии цикла.

Часто определенные конформации как циклических, так и нециклических соединений стабилизируются вследствие образования внутримолекулярных, например водородных, связей. Сложные молекулы белков, несмотря на то, что атомы их «скелета» связаны большим числом простых связей, существуют в виде достаточно определенных конформаций, именно благодаря множественным внутримолекулярным водородным и некоторым иным связям.

Следует отметить, что конформация молекулы определяет не только ее форму, но во многих случаях и ее реакционную способность. Особенно это важно в случае таких сложных реакций, как взаимодействие физиологически активных веществ с чувствительными к ним биологическими структурами (ферменты, рецепторы), где, по-видимому, исключительное значение имеют строгая комплементарность и специфическая реакционная способность.

Отсюда, естественно, вытекает предположение, что биологическая активность многих веществ должна зависеть от способности их молекул существовать в виде определенных конформаций, наиболее благоприятных для взаимодействия с соответствующим рецептором (ферментом). Поэтому не удивительно, что в последние годы в ряде работ, посвященных изучению молекулярного механизма действия некоторых физиологически активных веществ, большое внимание уделяется конформации их молекул. В некоторых случаях конформация определялась экспериментально для кристаллических веществ с помощью рентгеноструктурного анализа. Наряду с этим осуществлялось определение наиболее вероятных конформаций путем квантово-химических расчетов. Использование этих данных позволило значительно глубже понять механизм первичной фармакологической реакции некоторых веществ и высказать значительно более обоснованные предположения о строении соответствующих биорецепторов.

В связи с обсуждаемой проблемой необходимо остановиться счце на двух ее аспектах. В первую очередь это касается ферментативного превращения лекарств. Существует по крайней мере, четыре ситуации, встречающиеся в этом виде катализа [19, 20]:

1. Стереоизбирательное (частичное или полное) превращение одного из изомеров (субстратов) в продукт (или продукты) реакции.

2. Избирательное (в большинстве случаев частичное) образование хирального продукта реакции.

3. Стереоизбирательный метаболизм рацематов или изомеров, приводящих к образованию хиральных центров.

4. Процессы изомеризации.

В последнее время широкое распространение нашли исследования взаимосвязи структуры и свойств (SAR) химических веществ. В LADMER-системе такими свойствами могут быть: фармакологическая активность, биодоступность, объем распределения, клиренс и др. Одним из фундаментальных показателей химической структуры является ее пространственное (D-dimensional) расположение. Отсюда возможно описание молекулы в одномерном (1—D) пространстве (формула, например G(iH6) в двумерном (2—D) пространстве (бензольное кольцо) или в трехмерном (3—D) при наличии изомерии (Глава 12).

3.4.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме СТЕРЕОСПЕЦИФИЧНОСТЬ СВЯЗЫВАНИЯ ЛИГАНДОВ С БЕЛКАМИ:

  1. Локомоция, вызванная лигандами
  2. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ПРОЧНОСТИ СВЯЗЫВАНИЯ
  3. ПРИНЦИПЫ КОМПЛЕМЕНТАРНОСТИ СВЯЗЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВ БИОЛОГИЧЕСКИМИ МАКРОМОЛЕКУЛАМИ
  4. КОСВЕННЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КОМПЛЕМЕНТАРНОСТИ ЛИГАНДОВ РЕЦЕПТОРУ
  5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВА С РЕЦЕПТОРОМ
  6. ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ADME
  7. Механизм действия
  8. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ЛИПИДНЫМ БИСЛОЕМ МЕМБРАН
  9. АДФ
  10. ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ИЗВЕСТНОЙ СТРУКТУРЕ РЕЦЕПТОРА
  11. Клиническая фармакология препаратов класса 1С
  12. Клиническая фармакология препаратов класса IB
  13. ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ
  14. Клиническая фармакология
  15. Вещества, повышающие уровень циклического гуанозин-3,5-монофосфата (цГМФ)
  16. Клиническая фармакология препаратов класса IA