<<
>>

СУБКЛЕТОЧНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ

Ранее (раздел 6.1) указывалось, что благодаря разветвленной системе мембран для клетки также характерно явление компартментализации, обеспечивающее интеграцию клеточных функций и соответствующий контроль.

Следовательно, внутриклеточные мембраны также можно отнести к барьерным системам, регулирующим процесс распределения лекарств.

Исследования в этой области весьма ограничены, и в основном они посвящены взаимодействию препаратов с мембранными структурами клетки или с определенными ее органеллами в опытах in vitro. В некоторых случаях определялось субклеточное распределение лекарств, после его введения экспериментальным животным.

В последнем случае различные субклеточные частицы отделяют путем простого подбора величин ускорения и времени центрифугирования, поскольку их плотность неодинакова. Сравнительно быстро оседают большие фрагменты клеток (оболочка) и их ядра, за ними следуют митохондрии, микросомы, представляющие собой везикулы эндоплазматической сети. Полимиксиновые антибиотики, например, весьма прочно связываются фосфолипидами клеточных мембран почек, головного мозга, печени и мышц. Связанную часть, при этом, удается отделить только экстракцией хлороформом. При этом в тех же органах присутствует и некоторое количество несвязанного препарата. Аминогликозиды также связываются с невыясненным компонентом в клетках канальцев почки. Предполагается, что такие связывания, наблюдаемые в обоих случаях, ответственны за токсические свойства препаратов [75].

Связывающей способностью обладают не только мембраны клетки, но и белки цитоплазмы. Так, в цитоплазме клеток печени обнаружен белок лигандин, активно связывающий билирубин, бромсульфофталеин, беталактамные антибиотики, хлорамфиникол и др. Здесь же осуществляется связывание нолимиксина, рифамицина, однако не с лигандином, а с другим неустановленным белком. Имеются данные о том, что в гомогенатах гепатоцитов канамицин преимущественно связывается митохондриями и ядрами. Митохондриальная фракция оказалась наиболее активной по отношению к бензилпенициллину |122].

Нами проведен цикл исследований по субклеточному распределению нитразепама и феназепама в некоторых органах экспериментальных животных. При этом особое внимание было уделено не только исходным препаратам, но их метаболитам.

Нитразепам, содержащий в своей молекуле нитрогруппу, превращается в организме в аминопроизводное, которое в свою очередь, образует ацетилированный метаболит. Эти реакции катализируются, соответственно, нитроредуктазой (раздел 8.2.1) и N-ацетилтрансферазой (раздел 8.4). Сопоставление данных по внутриклеточной локализации нитразепама в гепатоцитах свидетельствует об относительно равномерном его распределении в оболочках клеток, растворенной фракции и несколько более низком в митохондриях, микросомах и ядре. Довольно высокая концентрация восстановленного производного отмечена в растворимой и микросомальной фракциях [123]. Полученные результаты согласуются с данными о локализации нитроредуктаз в этих фракциях, а отсюда преимущественном восстановлении нитразепама в них. Наибольшее количество ацетильного производного нитразепама обнаружено нами в митохондриях. По-видимому, это объясняется тем, что ферментативное ацетилирование соответствующего субстрата осуществляется в митохондриях с участием коэнзима А. В опытах in vitro мы убедились в правильности нашего суждения [124]. Об этом свидетельствует и тот факт, что в аналогичных опытах с клетками легких нами не обнаружено избирательного распределения нитразепама и его метаболитов. Это и не удивительно, так как такие клетки обладают низкой нитроредуктазной и N-ацетилтрансферазной активностями.

Если для нитразепама отмечено каскадное ферментативное превращение, т. е. исходное вещество образует аминопроизводное, которое затем ацетилируется, то для феназепама характерно одновременное окисление по двум положениям молекулы. Исследование каталитических свойств монооксигеназ, катализирующих метаболизм феназепама, показало [125], что гепато- циты крыс с большой скоростью окисляют ароматическое ядро, в то время как мышей — гетероциклическое. Эти различия связаны с определенными изоформами цитохрома Р450. При анализе данных по распределению феназепама в гепатоци- тах экспериментальных животных отмечено, что наибольшее содержание исходного препарата и его метаболитов наблюдается в микросомальной фракции, где и локализованы цитохром Р450-зависимые ферменты [126].

Настоящие исследования позволяют нам сделать вывод о том, что избирательное внутриклеточное распределение лекарств зависит и от метаболической активности определенных органелл, в которых ферменты, имеющие сродство к субстрату, играют роль связывающего белка.

7.2.5.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме СУБКЛЕТОЧНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ:

  1. ОТСЕКИ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ СПЕЦИФИКУ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВА В ОРГАНИЗМЕ
  2. РОЛЬ ТКАНЕВЫХ БАРЬЕРОВ В РАСПРЕДЕЛЕНИИ ЛЕКАРСТВ В ОРГАНИЗМЕ
  3. Распределение и экскреция
  4. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
  5. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЖИРА
  6. НОРМАЛЬНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
  7. ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
  8. Распределение нейтрофилов
  9. 3. Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ
  10. 3. Распределение лиц групп а, по возрасту и полу