<<
>>

Витамин Е и атеросклероз

Согласно доминирующей в настоящее время свободнорадикальной теории атероге- неза ключевым звеном этого процесса является окисление ЛНП, захват которых через скэвинджер-рецепторы моноцитами, макрофагами и гладкомышечными клетками ведёт к формированию перегруженных холестерином "пенистых" клеток.

Основную часть "пенистых" клеток атеросклеротических бляшек составляют моноциты/макрофаги, так­же присутствуют нейтрофилы и лимфоциты, что позволяет рассматривать атеросклероз как форму хронического воспаления. Течение атеросклеротического процесса определя­ется многими факторами: образованием цитокинов, состоянием эндотелия, активностью тромбоцитарных факторов и, конечно же, активностью механизмов синтеза разных форм АКМ и их ингибирования.

а-Токоферол служит основным антиоксидантом в липопротеинах низкой плотности, которые в наибольшей степени подвержены окислению. В среднем на одну липопротеи­новую частицу приходится 6-8 молекул а-токоферола [58]. Устойчивость липопротеи­нов низкой плотности к Си2+-индуцированному окислению прямо коррелирует с содер­жанием в них а-токоферола, при этом накопление продуктов ПОЛ (диеновые конъюга­
ты) наблюдалось только после полного исчезновения а-токоферола, концентрация кото­рого падает значительно быстрее, чем у-токоферола, ликопина, p-каротина, криптоксан­тина [537]. Константа скорости ингибирования а-токоферолом образования гидропере­кисей холестериллинолеата в составе липопротеинов низкой плотности составляет (5,9 ± 0,5) х 105 M'V1 [435]. На особую защитную роль а-токоферола в окислении липо­протеинов низкой плотности in vitro и развитии атерогенеза in vivo указывают исследо­вания влияния диет с разным содержанием антиоксидантов, которые демонстрируют выраженный положительный эффект применения витамина Е в экспериментальных ис­следованиях на животных (апо Е-дефицитные мыши [1238], гиперхолестеринемичные кролики [1236] и макаки [1576]), а также у людей с гиперхолестеринемией и с коронар­ным атеросклерозом [706, 1261]. У мышей, дефицитных по апопротеину Е, наблюдаются атеросклеротические поражения сосудов; в моче, плазме и стенках кровеносных сосудов повышено содержание Е2-изопростанов. Скармливание с пищей таким животным а- токоферола (2000 МЕ/кг) не влияло на содержание холестерина в плазме, но снижало образование Р2-изопростанов и формирование атеросклеротических бляшек [1238].

Многочисленные исследования, проведённые на добровольцах, людях с гиперхоле­стеринемией и гипертензией, не выявляют взаимосвязи между содержанием витамина Е и уровнем сывороточного холестерина, давлением крови, активностью фибринолитиче­ской системы и агрегационной способностью тромбоцитов. Ежедневный приём а- токоферола в дозе 800 ME людьми с гиперхолестеринемией не влиял на содержание в сыворотке их крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности и триглицеридов, хотя отмечалось снижение уровня ТБК-реактивных продук­тов [216].

Длительное (в течение 12 месяцев) поступление с пищей а-токоферилацетата в дозе 20 мг в день приводило к снижению на 17,3 % содержания Р2-изопростанов в сы­воротке людей с умеренной гиперхолестеринемией, что свидетельствует об угнетении процессов ПОЛ в клеточных мембранах [797]. У здоровых людей потребление 1200 ME витамина Е в день не сказывалось на агрегации тромбоцитов [1443], вместе с тем в дру­гих исследовании было показано, что у людей, получающих 400 мг токоферола в день, снижалась адгезия тромбоцитов к эндотелию [1448].

JЗа последние 10 лет (с 1993 г.) было проведено 7 больших сравнительных исследова­ний, в которых участвовало более 80 000 человек, по изучению возможности примене­ния витамина Е для профилактики сердечно-сосудистых патологий [216]. К сожалению, их результаты не дают однозначного ответа на вопрос, рекомендовать ли потребление витамина Е здоровыми людьми для продления жизни и повышения её качества. В 4 на­блюдениях добавление в рацион питания большого количества токоферола приводило к снижению частоты развития летальных и нелетальных инфарктов миокарда: так, у боль­ных с коронарным атеросклерозом, принимающих витамин Е (800 или 4()0 ME в день), инфаркт миокарда развивался реже [1451]. В то же время в одном исследовании (участ­вовало 747 пожилых людей, 9-12 лет наблюдения) показано увеличение частоты смер­тельных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний при высоком уровне а- токоферола в крови [1317]. В двух других экспериментах, в одном из которых принима­ли участие 9500 канадцев и канадок, не было обнаружено достоверного снижения сосу­дистых осложнений при ежедневном приёме витамина Е (400 ME в день) в течение 4 лет [1688]. Широкомасштабное эпидемиологическое исследование, проведённое в семи странах, не выявило взаимосвязи между смертностью от ишемической болезни сердца (за 25 лет) и количеством поступающего с пищей витамина Е [216].

Следует также отметить низкую диагностическую эффективность определения вита­мина Е в сыворотке и липопротеинах. Так, анализ содержания основных липофильных

антиоксидантов (СоС^о и а-токоферола) в сыворотке крови и выделенных липопротеи­нах низкой плотности людей двух одинаковых по возрасту (63 ± 11 лет) групп с верифи­цированным атеросклерозом и без него ВЫЯВИЛ некоторое снижение уровня Со(2ю и по­вышение концентрации а-токоферола у людей с атеросклерозом, однако обнаруженные различия не были достоверными (Р > 0,05) [400]. Полученный результат позволил ис­следователям утверждать, что определение упомянутых липофильных антиоксидантов не имеет существенного значения для диагностики атеросклероза.

Несмотря на большое число положительных эффектов витамина Е, даже в экспери­ментальных исследованиях его антиатерогенное действие неоднозначно. Так, скармли­вание кроликам с гиперхолестеринемией витамина Е в дозе 40 мг/кг в день на 70 % сни­жало формирование атеросклеротических бляшек, однако в меньших дозах его влияние не проявлялось [854]; в то же время диета с высоким содержанием а-токоферола приво­дила к нарушению релаксации сосудов, что способствует развитию атеросклероза [831]. Добавление витамина Е в корм кроликам, содержавшимся на гиперхолестериновой дие­те с последующим баллонным повреждением сосудов, даже увеличивало пролиферацию интимы в районе атеросклеротической бляшки, хотя концентрация а-токоферола в стен­ках сосудов повышалась в 30 раз, а уровень окисленного линолеата и оксистеролов сни­жался по сравнению с животными, содержавшимися на стандартной или а- токоферолдефицитной диете [1543]. Витамин Е (2 % от веса корма) не влиял на площадь жировых отложений в стенках сосудов у мышей линии С57ВЬ/6 (у этих животных жир­ная диета приводит к формированию атеросклеротических отложений), содержащихся 15 недель на обогащённой холестерином (1 % холестерина и 0,5 % холевой кислоты) диете [1069]. Аналогичные результаты получены при добавлении витамина Е и р- каротина в корм апо Е-дефицитным мышам, хотя концентрация витамина Е в их плазме и печени увеличивалась в 5 раз [1378]. Необходимо также учитывать, что антиатероген­ное действие токоферола может реализовываться посредством его влияния на различные метаболические реакции, вовлечённые в процесс формирования атеросклеротических бляшек или определяющие реологические свойства крови (табл. 39).

^ Многие из приведённых в табл. 39 эффектов а-токоферола не зависят от его антиок­сидантных свойств, в частности - антипоолиферативное действие в отношении гладко­мышечных клеток [227, 1490]. Анализ влияния полностью рацематического и ЯЯЕ-а- токоферола показал, что в концентрациях выше 10 мкМ данные соединения ингибиро­вали пролиферацию гладкомышечных клеток из аорты крыс (линия А7г5), но не влияли на рост мышиных фибробластов (линия Ва1Ь/?ТЗ) и клеток остеосаркомы человека (8аоБ-2); пролиферация клеток нейробластомы мыши ^В2А) подавлялась только высо­кими концентрациями токоферолов (« 150 мкМ) [300]. Р-Токоферол, обладающий сход­ным антирад и кал ьным действием, не влиял на пролиферацию гладкомышечных клеток; более того, он снижал эффект а-токоферола. Предполагается, что антипролиферативные свойства а-токоферола связаны с его способностью ингибировать протеинкиназу С [1490]. Усиление пролиферации эндотелиальных клеток а-токоферолом также, по- видимому, не связано с его антиоксидантным действием, так как аналогичным эффектом обладали синтетические фенолы ионол и пробукол, при этом супероксиддисмутаза, ка­талаза и маннитол не влияли на пролиферацию эндотелиоцитов [889].

Повышение продукции О 2 моноцитарными клетками человека (линия ТНР-1) в ус­ловиях гипергликемии (15 ммоль/л глюкозы) подавлялось а-токоферолом через ингиби­рование а-изоформы протеинкиназы С и снижение транслокации цитозольного компо­нента НАДФН-оксидазы р47рЬох на цитоплазматическую мембрану [337, 1574].

Таблица 39

Возможные механизмы антиатерогенного действия токоферолов и токотриенолов

СсылкаЭффект

Повышение устойчивости липопротеинов низкой плотности к окислению

Защита кардиомиоцитов и эндотелиоцитов от токсического действия АКМ Ингибирование продукции О 2 моноцитами, макрофагами и нейтрофилами из перитонеальной полости

Ингибирование экспрессии скэвинджер-рецепторов макрофагами и гладко­мышечными клетками артерий, снижение захвата этими клетками модифи­цированных липопротеинов низкой плотности Ингибирование циклооксигеназы-2 и 5-липоксигеназы, синтеза лейкотриенов и провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ПГЕ2, ЛТВ4, ФНО-а)

Снижение адгезии моноцитов и их миграции в интиму артерий Изменение функциональной активности гранулоцитов

Опосредованные вазодилатация и снижение адгезии и агрегации тромбоцитов Усиление активности эндотелиальной МО-синтазы

Снижение концентрации С-реактивного белка в плазме Ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток Усиление пролиферации эндотелиоцитов

Повышение устойчивости эндотелиоцитов к токсическому действию гидропе­рекисей и окисленных липопротеинов низкой плотности

Усиление синтеза простациклина в эндотелиоцитах

Защита липопротеинов и клеток при употреблении переокисленных жиров Ингибирование З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктазы

Ингибирование ацил-СоА-холестерин-ацилтрансферазы Ингибирование синтеза апопротеина В клетками печени

В отношении продукции О 2 нейтрофилами, полученными из перитонеальной полос­ти крыс и морских свинок, ингибирующее действие а-токоферола было в достаточной степени специфичным: уменьшение образования О 2 наблюдалось при стимуляции кле­ток форболмиристатацетатом, диоктаноилглицеролом и ионофором Са А23187, однако действие токоферола не проявлялось при стимуляции нейтрофилов хемотаксическим пептидом ШЬР, опсонизированным зимозаном и додецилсульфатом натрия. Помимо а- токоферола продукцию О 2 нейтрофилами угнетали Р~, у-, и 8-токоферолы и токол, ко-

Ь торый не обладал антирадикальной активностью, в то же время водорастворимые анало­ги витамина Е без боковой изопреноидной цепи 2-карбокси-2,5,7,8-тетраметил-6- хроманол (тролокс) и 2,2,5,7,8-пентаметил-6-гидроксихроманол проявляли антиокси­дантные свойства, но не^влияли на продукцию^ Ô [814, 815]. Производные коэнзима Q, имеющие сходную с токоферолами изопреноидную цепь из 16, 24 и 32 углеродных ато­мов (CoQ4, CoQô, CoQg), подавляли генерацию О ~2 нейтрофилами, соединения с цепью ( из 4 и 40 атомов углерода (CoQ2 и CoQi0) не влияли на образование О \ [815]. Предпола­гается, что а-токоферол на посттранскрипционном уровне снижает синтез интерлейки­на-1 в человеческих моноцитах посредством ингибирования 5-липоксигеназы [489]. Экспрессия скэвинджер-рецепторов для окисленных и ацетилированных липопротеинов низкой плотности CD36 в моноцитах/макрофагах снижалась на посттранскрипционном уровне а-токоферолом при концентрациях 50 и 100 мкг/мл, в то время как Р- и у- токоферолы в аналогичных концентрациях не влияли на экспрессию рецепторов [488]. In vitro и in vivo а-токоферол уменьшал агрегацию человеческих тромбоцитов посредством ингибирования протеинкиназы С, при этом синтетический жирорастворимый антиокси­дант ионол (2,6-ди-А«/?вАи-бутил-4-метилфенол) в аналогичной концентрации (500 мкМ) in vitro не оказывал эффекта [586].

Витамин Е играет важную роль в нормальном функционировании мембран эритро­цитов. Колебания содержания токоферола как в сторону снижения, так и в сторону уве­личения приводят к дестабилизации клеточных мембран, снижению их текучести и про­должительности жизни эритроцитов [137]. При недостаточности витамина Е в клеточ­ных мембранах наблюдаются распад ненасыщенных жирных кислот, особенно арахидо- новой, и изменение белкового состава. Избыточное накопление витамина Е в мембранах эритроцитов приводит к резкому возрастанию гликолитической активности, а также усилению процессов ПОЛ. Парентерально введённый животным витамин Е через 16-18 часов встраивается в мембраны эритроцитов и сохраняет свою активность в течение су­ток, в этот же период времени содержание токоферола в мембранах эритроцитов тесно коррелировало с его количеством в ткани печени и её субклеточных фракциях. Многие противовоспалительные анальгетики, противомалярийные препараты способны индуци­ровать развитие окислительного стресса и оказывать повреждающее действие на эрит­роциты. Совместное введение животным (крысы) мефенамовой кислоты или анальгина с витамином Е предотвращало повышение уровня малонового диальдегида в мембранах эритроцитов и снижение содержания восстановленного глутатиона, при этом увеличи­валась осмотическая устойчивость клёток [4]. Известно также, что витамин Е способен защищать мембраны митохондрий и микросом от повреждающего действия липидных перекисей, образующихся при УФ-облучении.

Положительный терапевтический эффект применения токоферолов показан при мно­гих патологиях. Так, при лучевой болезни токоферол эффективно предотвращал разви­тие токсических проявлении и креатинурИи, одновременно снижалась хрупкость крове­носных капилляров [60]. Дефицит витамина Е наблюдается у 67,3 % больных инсулин­зависимым сахарным диабетом [12]; назначение пациентам а-токоферола ежедневно по 400 ME в течение 8 недель способствовало снижению образования продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов и перекисей липидов, повышению активности антиоксидантных ферментов; использование витамина Е на фоне обычной терапии предотвращает разви­тие синдрома пероксидации и позволяет быстрее достичь компенсации у больных [141]. Совместное введение токоферола и унитиола (2,3-димеркаптопропансульфонат натрия, содержит две SH-группы) пациентам с диабетическими ангиопатиями способствует

нормализации фосфолипидного спектра сыворотки крови и эритроцитарных мембран [12]. Такое одновременное применение унитиола и витамина Е также позволяет снизить токсические проявления при лечении тяжелых пневмоний сеансами гипербарической оксигенации [47]. Проведённое на добровольцах исследование показало, что приём в течение 8 недель а-токоферола в дозе 1200 МЕ/день приводил к снижению ответа моно­цитов крови на эндотоксин, что проявлялось в снижении активности метаболического "взрыва" и синтеза интерлейкина-1, также ингибировалась адгезия моноцитов к эндоте- лиоцитам [491]. Как гепатопротектор витамин Е применяется при острых и хронических токсических гепатитах, в том числе алкогольных и лекарственных, а также при воспали­тельных и дистрофических заболеваниях печени другой этиологии [15].

<< | >>
Источник: Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с.. 2006
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Витамин Е и атеросклероз:

  1. Атеросклероз
  2. АТЕРОСКЛЕРОЗ: ПАТОГЕНЕЗ, ПРОФІЛАКТИКА, ЛІКУВАННЯ
  3. Обеспечение витаминами процессов синтеза в клетке. Показания и противопоказания к назначению витамина С
  4. Применение витаминов при регуляции энергетических процессов. Показания и противопоказания к назначению витамина В1
  5. ОБЛИТЕРИРУЮЩИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ (АРТЕРИОСКЛЕРОЗ)
  6. АТЕРОСКЛЕРОЗ: ПАТОГЕНЕЗ, ПРОФІЛАКТИКА, ЛІКУВАННЯ
  7. Витамин Р (цитрин, витамин проницаемости)
  8. Дисфункция эндотелия и маркеры воспаления как факторы риска атеросклероза и инсульта
  9. Церебральный атеросклероз. Гипертоническая болезнь. 1. Начальные стадии с преобладанием неврозоподобных расстройств.
  10. Витамин В12- дефицитные анемии Метаболизм витамина В12
  11. Водорастворимые витамины
  12. Жирорастворимые витамины
  13. Витамины
  14. Витамин С
  15. ВИТАМИНЫ
  16. Витамин F
  17. Витамин В6-дефицитные анемии
  18. Витамин А
  19. ВИТАМИНЫ В СИСТЕМЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ