>>

ВВЕДЕНИЕ

Душа да устремится к небесам На фоне пролетающего века Пусть разуму и пусть людским рукам Откроются все таинства молекул, Способным людям лишь добро дарить И, победив одну болезнь, не вызывать иные И лишь тогда мы сможем говорить Ушла из жизни идиосинкразия.

The Pharmacologic Principles of Medical Practice (1954)'

Эта цитата, приведенная в работе Кранца и Карра еще 50 лет тому назад, показывает насколько значительными были наши знания об изменчивости ответа организма на лекарственную терапию.

Большинство часто употребляемых лекарств безопасно для пациентов, однако вследствие многообразия индивидуального ответа побочные эффекты все же встречаются.

Возможность предвидеть и в последующем избежать неблагоприятных осложнений — основная задача экспериментальных и клинических фармакологов, как по отношению к ныне существующим, так и к новым (оригинальным) препаратам. Поэтому необходимо знать большинство моментов взаимодействия лекарства с организмом, начиная с поступления и до его выведения.

В классической фармакологии последовательность процессов, объясняющих биологическую активность лекарственных средств, условно представляют тремя фазами: 1) фармацевтической, которая включает процессы высвобождения субстанции

с определенной формы препарата. В ней поддерживается соответствующая концентрация активного ингредиента, для последующего всасывания. Нередко эту фазу квалифицируют как процесс биофармацевтической доступности; 2) фармако- динамическая фаза определяет биологические и терапевтические эффекты, обусловленные действием препаратов на биологические мишени (рецепторы, ферменты, гены и др.); 3) фармакокинетическая фаза — промежуточное звено между предыдущими этапами. Она изучает процессы всасывания, распределения, метаболизма и элиминации лекарственных средств.

Следовательно, фармакология, как наука занимается изучением действия препаратов на жизненные процессы, где конкретно фармакодинамика уделяет основное внимание механизмам действия лекарств, а фармакокинетика — влиянию организма на препарат. Очевидно, знание фармакодинамики является необходимым фактором для выбора препарата. Однако даже правильно подобранное средство может быть недостаточно эффективным или, наоборот, вызвать нежелательное действие если его окажется в биофазе слишком много или мало, или период его воздействия слишком короток, или наоборот, слишком продолжителен. Лекарственная терапия может быть неэффективна как по фармакодинамическим, так и по фармакокинетическим причинам.

Оперирование в научной литературе тремя вышеуказанными фазами становится все более проблематичным. Объясняется это, прежде всего, отсутствием четко выраженных границ между ними, что затрудняет проведение анализа полученных результатов. Поэтому в последнее время широкое распространение получил новый термин, характеризующий отдельные звенья взаимодействия лекарственного средства с организмом. Он используется в англоязычной литературе и обозначается LADMER (Liberation, Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination, Response), т. e. включает элементы биофармации, фармакокинетики и фармакодинамики:

Отметим, что биофармация относится как к фармацевтической, так и к фармакологической науке. В широком смысле она изучает взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарства в его определенной форме и фармако-токсикологиче- ским, а также терапевтическим действием на организм.

Однако основным критерием, используемым в биофармации является процесс всасывания вещества и определение биодоступности. В тоже время, процессы всасывания лекарства относятся и к компетенции фармакокинетики, которая в системе LADMER имеет свою определенную часть (ADME). Если она рассматривает вопросы массопереноса молекул лекарственного вещества в отдельных частях и в целом организме, то ее относят к классической фармакокинетике и обозначают ADME/PK. Если изучаются процессы образования реакционноспособных метаболитов, приводящих к цитотоксичности лекарств, — то это ADME//. В случае метаболической активации фармакодинамического действия соединений (пролекарства) — ADME/PD.

Учитывая основные положения физики и химии, поведение лекарства в организме подчиняется трем закономерностям:

1) связыванию (рецепции) с макромолекулами; 2) способности к передвижению или массопереносу; 3) биотрансформации.

Прогресс в фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых и более совершенных препаратов.

В последнее время для решения этих задач все большее значение приобретают фундаментальные исследования. Они касаются как химических проблем (теоретическая химия, физическая химия, органическая и физико-органическая химия) так и сугубо биологических исследований. Успехи молекулярной биологии и генетики, биохимии, биофизики и физиологии стали существенным образом сказываться на таком прикладном аспекте фармакологии, как создание новых, оригинальных препаратов. Действительно, открытие новых эндогенных лигандов, вторичных передатчиков, пресинаптических рецепторов, выделение отдельных рецепторов, разработка методов исследования функций ионных каналов, успехи генной инженерии и т. п. — сыграли решающую роль в конструировании новых лекарственных средств.

Физическая химия широко использует теоретические и экспериментальные методы физики при исследовании химических явлений. Так, термодинамический метод применяется для решения проблемы направленности процессов химического и фазового равновесия, а метод молекулярно-кинетической теории — при определении свойств систем, состоящих из множества частиц (растворы).

Исследователь в области физической химии старается предсказать химические эффекты, исходя из определенных моделей и постулатов. Поскольку встречающиеся в фармакологии проблемы весьма разнообразны и сложны, например, построение фармакокинетической модели, для их решения приходится прибегать к различным физико-химическим подходам.

Методы органической и физико-органической химии наряду с физической химией широко используются для определения закономерности структура-активность.

Структура химического соединения может быть представлена в виде структурной химической формулы, в виде электронной структуры, характеризуемой определенным набором квантовохимических индексов и, наконец, в виде трехмерной структуры, описываемой координатами атомов в трехмерном пространстве и связями между ними. Косвенно структура химического соединения может быть охарактеризована ее физико-химическими свойствами. Структурная химическая формула обычно получается экспериментальным путем, все последующие описания структуры и ее свойств могут быть получены расчетными или полуэмпирическими методами. Биологическая активность тестируемого соединения связывается со структурой или ее свойствами на основе статистических подходов (показатели сходства определенного числа фрагментов тестируемого соединения и соединения с известной биологической активностью; регрессионные уравнения, связывающие структурные характеристики и биологическую активность и т.

п.), а также на основе эвристических подходов, предполагающих наличие выявленных научных закономерностей (или гипотез), связывающих структуру и активность.

В совокупности различные способы определения связи «структура-активность» образуют один из важнейших методологических подходов для выявления биологической активности химических соединений, который в большинстве случаев осуществляется на основе применения электронно-вычислительной техники и соответствующего математического обеспечения.

Исходя из вышеизложенного, нам кажется оправданным использовать термин физико-химическая фармакология, подразумевая ее как составную часть таких устоявшихся наук, как физико-химическая биология и медицинская химия.

В историческом аспекте физико-химическая фармакология начала развиваться и сложилась как наука о лекарствах в основном в конце XX ст. На современном этапе развития область, охватываемая физико-химической фармакологией, расширилась настолько, что границы между этим направлением науки и другими химическими и биологическими дисциплинами постепенно стираются.

В настоящее время физико-химическая фармакология охватывает широкий круг исследований и сам предмет может быть определен как научное направление, изучающее структуру, физические, химические и физико-химические свойства биологически активных веществ и их мишеней с целью установления общих закономерностей, количественного описания и объяснения механизмов реализации процессов LADMER.

Объекты исследований, находящиеся в компетенции физикохимической фармакологии, перечислены в Главе 1 (табл. 1.1).

В большинстве случаев терапевтическое и токсическое действие лекарств остается за пределами физико-химической фармакологии. Однако, многие общие механизмы таких проявлений успешно решаются с ее помощью (Глава 10).

Главы, посвященные непосредственному анализу структуры LADMER (5—9, 11), фармако-токсикологической проблеме ADME (Глава 10), а также применению принципов и подходов физико-химической фармакологии в конструировании и изучении новых лекарственных средств (Глава 12) требуют определенных знаний в области термодинамики, химической кинетики и ферментативного катализа, кислотно-основных свойств лекарств и их связывания с биологическими макромолекулами. Поэтому эти фундаментальные положения кратко освещены в Главах 1—4. Они могут быть прочитаны до ознакомления с Главами 6—12 или во время работы с последними, где имеются ссылки на необходимую информацию, содержащуюся в Главах 1—4.

Специальных замечаний требует система библиографических ссылок. Стремясь к тому, чтобы книга читалась легко, мы решили не прерывать изложение многочисленными ссылками на литературные источники. Мы также старались избежать многочисленных рассуждений, связанных с тщательным взвешиванием всех «за» и «против», которыми изобилуют традиционные монографии. Каждая глава снабжена тщательно отобранным списком обзорных статей или монографий, дающих полную картину развития проблемы. Кроме того, приводится список последних оригинальных работ, обсуждаемых в тексте и отражающих, по мнению автора, наиболее существенные из современных экспериментальных данных.

Следует отметить, что, как всякая новая область науки, особенно это касается Главы 12, физико-химическая фармакология не обладает устоявшейся, универсальной терминологией, что существенно затрудняет обзорное изложение материала. Тем не менее, в данной монографии предпринята попытка представить основные аспекты в более унифицированной терминологии, вобравшей в себя самые удачные и точные на наш взгляд формулировки, рекомендуемые ШРАС: 1) Glossary of terms used in medicinal chemistry, IUPAC recommendations // Pure and Appl. Chem. — 1998, 70. — P. 1129—1143; 2) Annual reports in medicinal chemistry. — N-Y., Academic Press. — 1998. — Vol. 33. — P. 385—409.

Книга предназначена не только для научных работников, занимающихся экспериментальной фармакологией, физиологией, биохимией ксенобиотиков, молекулярной биологией и генетикой, биоорганической химией, но также для студентов и аспирантов, интересующихся данными проблемами. Мы поставили перед собой цель создать обобщающую сводку достижений многих лабораторий и изложить различные точки зрения. Кроме того, книга может служить ключом к изучению всей литературы в рамках LADMER, которая необходима исследователям, работающим в этой области.

Полагаю своим приятным долгом выразить глубокую признательность сотрудникам, с которыми мне пришлось долгое время работать в Одесском национальном университете им. И. И. Мечникова и Физико-химическом институте им. А. В. Богатского НАН Украины докторам биологических наук Б. Н. Галкину,

О. В. Жук, В. Г. Зиньковскому, Т. Л. Карасевой, Т. О. Филипповой, принимавшим участие в экспериментальных работах по большинству разделов физико-химической фармакологии, составивших определенную часть фактического материала книги. Вклад в сбор данных и оформление глав книги внесли М. С. Жук, С. А. Силантьев, С. И. Щукин, И. Ю. Борисюк, С. К. Сумрий, Е. Г. Лобашова. Всем названным коллегам по работе автор приносит глубокую благодарность. Считаю своим

долгом выразить глубокую признательность академику НАН Украины С. А. Андронати, академикам РАМН С. Б. Середенину, А. И. Арчакову и|Л. А. Тиунову за постоянный интерес и внимание к рассматриваемым в книге проблемам, полезную критику в обсуждении полученных данных.

Буду признателен всем читателям, сообщившим мне свои замечания, касающиеся данного издания.

| >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме ВВЕДЕНИЕ:

  1. Введение
  2. Введение
  3. Введение
  4. ВведЕНИЕ
  5. ВВЕДЕНИЕ
  6. ВВЕДЕНИЕ
  7. ВВЕДЕНИЕ
  8. ВВЕДЕНИЕ
  9. Введение
  10. ВВЕДЕНИЕ
  11. ВВЕДЕНИЕ
  12. ВВЕДЕНИЕ
  13. ВВЕДЕНИЕ
  14. ВВЕДЕНИЕ
  15. ВВЕДЕНИЕ
  16. Введение