<<
>>

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВА С РЕЦЕПТОРОМ

Биологический ответ на введеное лекарственное средство (ЛС) может возникнуть только в том случае когда будут осуществлены следующие процессы:

1. Связывание ЛС с рецептором, расположенным на клеточной поверхности или внутриклеточно.

2. Образование ЛС-рецепторного комплекса и изменение конформации рецептора.

3. Передача «сигнала» от ЛС-рецепторного комплекса клетке через различные эффекторные системы, многократно усиливающие и интерпретирующие этот «сигнал».

4. Клеточный ответ (первичный и вторичный).

Первым и обязательным процессом взаимодействия лекарства с рецептором является связывание с последующим образованием комплекса вещество—рецептор. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса обозначается термином аффинитет. Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту называют агонистами. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции, называют антагонистами. Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах, если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то — о неконкурентных антагонистах. При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста — на другой, его обозначают агонис том-антагонистом.

Лиганд, связываясь с рецептором, должен индуцировать в нем конформационный переход, приводящий к функциональным изменениям в других частях молекулы. Природа такого перехода абсолютно неизвестна. Установлено лишь, что по крайней мере в IgE-рецепторе с высоким сродством связывание лиганда индуцирует агрегацию рецептора в плоскости мембраны, однако нет никаких указаний на то, что это характерно для всех передающих сигнал рецепторов. Хотя структурные детали гормонов или нейромедиаторов остаются неизвестными, их важные функциональные особенности сейчас более или менее ясны. При связывании агониста происходят следующие три события (в зависимости от типа рецептора).

1. Связывание агониста индуцирует открывание канала, образуемого рецептором. Примерами могут служить никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAChR), рецептор у-амино- масляной кислоты (ГАМК) и глициновый рецептор. Все это рецепторы нейромедиаторов, которые структурно объединены в малое суперсемейство. На основании данных о первичной структуре этих рецепторов/ионных каналов для каждого полипептида была построена модель с четырьмя трансмембранными сегментами (рис. 11.1).

2. При связывании лиганда активируется тирозиновая про- теинкиназа, представляющая собой цитоплазматический домен рецептора. Обычно сам рецептор и является мишенью (происходит аутофосфорилирование), но данные о том, какие именно белки фосфорилируются и как они влияют на клетку, практически отсутствуют.

3. Рецептор образует комплекс с одной из групп мембраносвязанных GTP-связывающих белков, называемых G-белками. При связывании лиганда с рецептором в комплексе рецеп- Top/G-белок происходит конформационное изменение, в результате чего облегчается обмен связанного GDP и GTP на G-белке. G-белок активируется на короткое время, будучи связанным с GTP, и в этом состоянии может отделиться от рецептора, причем одна или больше субъединиц G-белка могут связаться с другими мембранными белками (метаботропные рецепторы).

Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным. Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору. Это обусловлено наличием определенных функциональных групп, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данным рецептором, т. е. их комплементарностью (раздел 3.2).

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВА С РЕЦЕПТОРОМ:

  1. 2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами
  2. Определение числа рецепторов, связанных с лекарством
  3. П.3.1. НЕКОТОРЫЕ ТЕОРИИ ЛЕКАРСТВО-РЕЦЕПТОРНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
  4. ОПТИМИЗАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ НА ОСНОВАНИИ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ИНДЕКСОВ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОМПЛЕКСА «ЛЕКАРСТВО—РЕЦЕПТОР»
  5. II. Кининовые рецепторы и сопряжение рецептор-эффектор X. П. РАНГ (Н.Р. RANG)
  6. Рецепторы клеточной поверхности Иммуноглобулиновые рецепторы
  7. Афферентные рецепторы
  8. Рецепторы
  9. Межмолекулярное взаимодействие
  10. Внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидов
  11. IgE-рецепторы