<<
>>

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Способность лекарственных форм к соответствующему высвобождению субстанции следует рассматривать как их потенциальное свойство, которое может изменяться в широких пределах и зависит, прежде всего, от состава вспомогательных материалов и технологии изготовления препаратов.

Одной из главных причин такого явления — считается процесс взаимодействия между активным и вспомогательными компонентами в составе лекарственной формы.

Анализ литературных данных свидетельствует о незначительных успехах в расшифровке механизмов такого рода взаимодействия. Как правило, рассуждения, касающиеся этого вопроса, ограничиваются заключением о том, что такое взаимодействие имеет место благодаря наличию в молекулах активных групп, их способности к сольватации, к молекулярной ассоциации и зависят от значения величин гидрофильно-липофильного баланса [25]. Поэтому в биофармацевтических исследованиях характеризуются процессы взаимодействия веществ по их фармакокинетическим параметрам. С точки зрения химика их относят к взаимодействиям с образованием комплексов, клатратов, твердых дисперсных систем или адсорбирующих поверхностей.

Между молекулами лекарственного и вспомогательного вещества могут возникать комплексные соединения, характеризующиеся определенной устойчивостью. Тенденция к комп- лексообразованию зависит от заряда и свойств различных групп молекул, способных образовывать водородные связи (раздел 3.1). В результате взаимодействия образуются соединения различной устойчивости, что оказывает существенное, но различное влияние на физико-химические свойства и терапевтическое действие препарата. Таким способом регулируется и одно из основных свойств лекарственного средства — его растворимость.

Одним из методов совершенствования биофармацевтических свойств лекарств является создание препаратов на основе комплексов включения циклодекстринов. Эти вещества образуют полимергомологический ряд С общей формулой (С6Ні205)„.

Наибольший интерес представляют три возможных гомолога с л = 6; 7 и 8, так как только они обладают фиксированной конформацией, образующей соответствующий макроцикл. Структурной единицей макроцикла является 2-£)-глюкоза в пи- ранозной форме, имеющая конформацию кресла. Глюкопира- нозные звенья связаны между собой а-1,4-гликозидной связью. Все первичные гидроксильные группы при С6 направлены в одну сторону, а все вторичные при С2 и С3 в другую. Вторичные гидроксильные группы связаны друг с другом внутримолекулярными водородными связями, и этим объясняется ограниченность вращения глюкопиранозных звеньев и относительная жесткость в растворе молекул циклодекстрина (раздел 3.3).

Все атомы кислорода гликозидных связей направлены внутрь молекулы и образуют на плоскости, перпендикулярной оси симметрии, регулярный многоугольник. Наклонное расположение глюкопиранозных колец позволяет рассматривать молекулу циклодекстрина в виде слегка конического полого цилиндра. При этом шесть-восемь первичных (С6) гидроксильных групп расположены на более узком (верхнем) торце молекулы, а двенадцать- шестнадцать вторичных (С2—С3) гидроксильных групп размещаются на противоположном более широком (нижнем) торце.

Внутримолекулярная полость циклодекстринов, кроме глю- козидных атомов кислорода, содержащих только гидроксильные группы является относительно неполярной по сравнению с водой. Следовательно, циклодекстрины как бы гидрофобны внутри, но гидрофильны снаружи.

В твердом состоянии циклодекстрины — белые кристаллические вещества, содержащие кристаллизационную воду (число ее молекул может меняться). При полном обезвоживании они переходят в аморфную форму. Циклодекстрины могут образовывать нековалентные ассоциаты с гидрофобными органическими соединениями; при этом они легко кристаллизуются и имеют четко выраженный химический состав.

Интерес к циклодекстринам вызван их уникальной возможностью образовывать комплексы включения типа «гость—хозяин» с веществами различной природы. Эти комплексы, во многих случаях, позволяют изменить физико-химические свойства, а отсюда и фармакологическое действие лекарственных средств.

Соединения включения образуются в результате внедрения одного вещества в полости, находящиеся в кристаллической решетки другого вещества. Включенную молекулу называют гостем, а включающие молекулы — хозяевами. Полости могут иметь тунельные, клеточные и слоистые структуры. Молекула- ми-хозяевами, кроме циклодекстринов, могут быть цеолиты, графит, мочевина, тиомочевина, холеиновые кислоты, целлюлоза и др.

Существуют, по крайней мере, три метода получения комплексов включения, которые детально описаны в обзорной статье [27].

Что касается фармакокинетических профилей лекарств в составе комплексов включения, то значительная часть существующих данных представлена в таблице 5.1.

Из таблицы 5.1 следует, что во всех представленных случаях циклодекстрины значительно увеличивают растворимость гидрофобных веществ, с последующим повышением их биодоступности в кишечнике. Исключение составляют лишь напрок- сен и толбутамид.

Другой случай образования комплексных соединений — это связывание ионов металлов с анионными или нейтральными лигандами (лекарствами). Основное различие между протоли- тическим равновесием (раздел 2.1.2) и равновесием с участием ионов металлов определяется тем, что ионы металлов обычно реагируют более, чем с одним участком молекулы лиганда основной природы. В этом случае говорят об образовании хелатного комплекса.

Таблица 5.1

Биофармацевтические свойства комплексов лекарств

Лекарство Циклодекстрин Объект

исследования

Растворимость Биодоступность
Спиронолактон SBE-P-CD, DAf-p-CD крыса + +
Оксазепам р-CD НО + НО
Гризеофульвин Р-CD крыса, человек собака + +
Цинаризин SBE-fb-CD человек + +
Напроксен р-CD кролик + -
Толбутамид В-CD +

Примечания: (З-CD (Р-циклодекстрин);

SBE-$-CD (сульфобутилэфир-р-циклодекстрин); DM-$-CD (диметил-P-CD);

+ (увеличение показателя);

- (отсутствие);

_________ НО — не определялось___________

Так, системы ион металла — лиганд могут быть описаны, если предположить ступенчатое образование комплексов МА, МА2, ..., МАп, где М — ион металла, А — лиганд и п — максимальное число лигандов, способных связываться с М. Для последовательного присоединения лигандов к ионам металла можно написать серию констант равновесия /(,, /С2, ..., Кп:

к =_га_. к [MAi] к [МА"]

1 [MW 2 [МА]\А\' " [МЛ-ІІИІ

С другой стороны, те же системы могут быть описаны как функции суммарных констант ассоциации Р,, Р2, •••, Р„, для которых можно написать Р„ = [МЛп]/[М][Л]л. Эти константы связаны с «постадийными» константами соотношениями Р, = /С,, P2 = /Ci/C2. •••> Рл = ^Д2- К- Суммарные константы ассоциации могут быть измерены методом кондуктометрии, спектрометрии и при помощи ряда других методов.

Для ионов металлов характерна способность реагировать либо с двумя лигандами (линейное расположение), либо с четырьмя лигандами (расположение лигандов в одной 'плоскости или углах тетраэдра при центральном размещении иона металла), либо с шестью лигандами (расположение лигандов в углах октаэдра при центральном размещении иона металла). Число комплексующихся лигандов и стереохимия комплекса зависят как от природы иона металла, так и от природы лиганда.

Как правило, константы ассоциации при ступенчатом образовании комплекса имеют тенденцию к уменьшению по мере увеличения числа лигандов. (В качестве примера укажем, что логарифмы констант ассоциации, характеризующих присоединение одной, двух, трех или четырех молекул имидазола к иону Си2+, равны соответственно 4,36; 3,57; 2,85; 2,06.) Эта тенденция обычно проявляется особенно сильно в тех случаях, когда основная форма лиганда несет суммарный заряд (пример — кислородсодержащий анион), так как присоединение последующих лигандов приводит к возникновению между лигандами постепенно возрастающего электростатического отталкивания.

Исследования, проведенные с такого рода комплексами показали [32] отсутствие желаемого эффекта. Это относится к комплексу тетрациклин-карбонат кальция, для которого не обнаружено улучшения растворимости, а также биодоступности. Аналогичное поведение было описано для лекарственных форм хлорпромазина, образованным субстанцией и полисорбатом 80 с одной стороны и лаурилсульфатом натрия с другой.

На примере хелатных комплексов лекарственных средств показана [33] необходимость осторожного подхода к проблеме увеличения растворения, а отсюда и биодоступности препаратов. Там в Австралии широкое применение нашел препарат для лечения эпилепсии фенитоин, лекарственная форма которого была образована сульфатом кальция. Одним из недостатков такого лекарственного средства, по мнению разработчиков, была его низкая биодоступность. С целью увеличения растворимости препарата, а отсюда и его биодоступности, в 1960 г. в медицинскую практику была внедрена новая лекарственная форма фенитоина, которая базировалась на новом вспомогательном веществе лактозе. Такая модификация препарата привела к значительному увеличению биодоступности. Однако, вскоре стали поступать многочисленные жалобы на побочные действия лекарства, которые характеризовались как токсические. Следовательно, для препаратов, обладающих узким терапевтическим индексом, необходимо с большой осторожностью варьировать таким показателем как биодоступность.

К еще одному типу взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ относится процесс адсорбции. Явление поглощения одним веществом других веществ называется сорбцией. Сорбция, происходящая только на поверхности тела, называется адсорбцией, в отличие от поглощения в толще поглотителя, называемого абсорбцией. Одной из разновидностей последней является процесс всасывания.

В некоторых случаях отмечено явление адсорбции молекул субстанции на поверхности вспомогательных веществ. Этот процесс способствует увеличению размера образовавшихся частиц, а также их поверхности, что сказывается на их растворимости. В качестве отрицательного примера может быть ди- кумарол (слабая кислота) адсорбирующаяся на поверхности сахара, талька, гидрата окиси алюминия. Аналогичный эффект проявляет и тальк в составе лекарственной формы хлордиаза- поксида. В тоже время адсорбция дикумарола на поверхности окиси магния приводила к усилению его биодоступности [28]. Аналогичная картина наблюдалась для хлорпромазина, свойства которого улучшались в результате адсорбции на каолине.

Одним из путей повышения терапевтической эффективности препаратов является применение их в лекарственных формах длительного действия. Сюда относятся твердые дисперсные системы, представляющие собой дисперсии одного или нескольких активных ингредиентов в инертном носителе, находящемся в твердом состоянии. Такого рода лекарственные средства могут быть покрыты оболочкой или инкорпорированными. К последним относятся так называемые матричные таблетки [25]. Матричные системы в составе лекарственных форм образуют непрерывную сетчатую структуру (матрицу), в которой равномерно распределена субстанция. Матрица может медленно растворяться в желудочно-кишечном тракте или выводиться из организма неизменной в виде пористой массы. Матрица является барьером, который ограничивает контакт лекарственного вещества с жидкостями и контролирует высвобождение активного вещества. В зависимости от природы вспомогательных веществ матрицы подразделяются на гидрофильные, гидрофобные и инертные.

Используя технологические приемы приготовления твердых дисперсных систем, были получены соответствующие лекарственные формы разнообразных групп фармакотерапев- тических средств: пироксикам, норфлоксацин, нифедипин, ок- содинин, ибупрофен, гризеофульвин и др. Во всех перечисленных случаях отмечено [28] увеличение растворимости препаратов по сравнению с аналогичными препаратами, имеющими другую лекарственную форму. Предположено, что вспомогательное вещество (полиэтиленгликоль) в процессе высвобождения субстанции выполняет роль разрыхлителя и регулятора изменения (понижения) электростатического заряда между частицами лекарства. Последний процесс весьма необходим, так как в твердых дисперсных системах происходит образование кристаллов между лекарственным и вспомогательным веществами.

Следовательно, химическое взаимодействие между лекарственным и вспомогательным веществами, приводящее к образованию комплексов, клатратов или твердых дисперсных систем, способствует распадаемости и растворению лекарственной формы, а отсюда улучшению всасываемости и биодоступности. Однако вся перечисленная цепь процессов, обеспечивающих высвобождение субстанции из лекарственной формы, зависит от физиологических факторов организма экспериментальных животных или пациента. К таким факторам относят: pH окружающей среды, связывание с белками, стабильность вещества в желудочно-кишечном тракте, влияние микрофлоры кишечника и пристеночных ферментов [34].

Несмотря на то, что специальных исследований на эту тему не проводилось, тем не менее на основании косвенных данных можно заключить о важности перечисленных факторов в биофармации. Так, например, указывается на эффективность применения циклодекстрина, в качестве вспомогательного средства, в лекарственной форме хлорпромазина. Этот препарат в кишечнике подвергается метаболической трансформации, катализируемой ферментами микрофлоры. Образующийся при этом продукт реакции имеет низкую степень биодоступности. Благодаря образованию комплекса циклодекстрин-хлорпромазин он становится недоступным для действия микроорганизмов.

Заменив лактозу на глюконолактон, в составе лекарственной формы аспирина, удалось уменьшить его гидролиз, а отсюда увеличить биодоступность.

Учитывая тот факт, что различные участки желудочно-кишечного тракта имеют разное значение pH среды, подбором специальных вспомогательных средств стало возможным, чтобы процесс всасывания имел место в определенном отрезке, например ранитидин в дистальном участке слепой кишки.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ:

  1. Глава 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  2. 2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами
  3. Вспомогательные вещества
  4. Особенности гомеопатических препаратов. Исходные и вспомогательные вещества
  5. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ГИДРОЛИЗУЕМЫЕ ДУБИЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАШИЕ РАЗЛИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  7. Взаимодействие циклоспорина лекарственными препаратами
  8. Таблица 3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
  9. Приложение 1. Лекарственные взаимодействия психотропных средств (Обзор) Д. И. Малин
  10. Таблица. Лекарственные взаимодействия ноотропных препаратов и средств, активизирующих мозговой кровоток
  11. 42.Отравления лекарственными веществами
  12. 1. Введение: принципы действия лекарственных веществ
  13. 4. Метаболизм лекарственных веществ в организме