ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
Способность лекарственных форм к соответствующему высвобождению субстанции следует рассматривать как их потенциальное свойство, которое может изменяться в широких пределах и зависит, прежде всего, от состава вспомогательных материалов и технологии изготовления препаратов.
Одной из главных причин такого явления — считается процесс взаимодействия между активным и вспомогательными компонентами в составе лекарственной формы.Анализ литературных данных свидетельствует о незначительных успехах в расшифровке механизмов такого рода взаимодействия. Как правило, рассуждения, касающиеся этого вопроса, ограничиваются заключением о том, что такое взаимодействие имеет место благодаря наличию в молекулах активных групп, их способности к сольватации, к молекулярной ассоциации и зависят от значения величин гидрофильно-липофильного баланса [25]. Поэтому в биофармацевтических исследованиях характеризуются процессы взаимодействия веществ по их фармакокинетическим параметрам. С точки зрения химика их относят к взаимодействиям с образованием комплексов, клатратов, твердых дисперсных систем или адсорбирующих поверхностей.
Между молекулами лекарственного и вспомогательного вещества могут возникать комплексные соединения, характеризующиеся определенной устойчивостью. Тенденция к комп- лексообразованию зависит от заряда и свойств различных групп молекул, способных образовывать водородные связи (раздел 3.1). В результате взаимодействия образуются соединения различной устойчивости, что оказывает существенное, но различное влияние на физико-химические свойства и терапевтическое действие препарата. Таким способом регулируется и одно из основных свойств лекарственного средства — его растворимость.
Одним из методов совершенствования биофармацевтических свойств лекарств является создание препаратов на основе комплексов включения циклодекстринов.
Эти вещества образуют полимергомологический ряд С общей формулой (С6Ні205)„. Наибольший интерес представляют три возможных гомолога с л = 6; 7 и 8, так как только они обладают фиксированной конформацией, образующей соответствующий макроцикл. Структурной единицей макроцикла является 2-£)-глюкоза в пи- ранозной форме, имеющая конформацию кресла. Глюкопира- нозные звенья связаны между собой а-1,4-гликозидной связью. Все первичные гидроксильные группы при С6 направлены в одну сторону, а все вторичные при С2 и С3 в другую. Вторичные гидроксильные группы связаны друг с другом внутримолекулярными водородными связями, и этим объясняется ограниченность вращения глюкопиранозных звеньев и относительная жесткость в растворе молекул циклодекстрина (раздел 3.3).Все атомы кислорода гликозидных связей направлены внутрь молекулы и образуют на плоскости, перпендикулярной оси симметрии, регулярный многоугольник. Наклонное расположение глюкопиранозных колец позволяет рассматривать молекулу циклодекстрина в виде слегка конического полого цилиндра. При этом шесть-восемь первичных (С6) гидроксильных групп расположены на более узком (верхнем) торце молекулы, а двенадцать- шестнадцать вторичных (С2—С3) гидроксильных групп размещаются на противоположном более широком (нижнем) торце.
Внутримолекулярная полость циклодекстринов, кроме глю- козидных атомов кислорода, содержащих только гидроксильные группы является относительно неполярной по сравнению с водой. Следовательно, циклодекстрины как бы гидрофобны внутри, но гидрофильны снаружи.
В твердом состоянии циклодекстрины — белые кристаллические вещества, содержащие кристаллизационную воду (число ее молекул может меняться). При полном обезвоживании они переходят в аморфную форму. Циклодекстрины могут образовывать нековалентные ассоциаты с гидрофобными органическими соединениями; при этом они легко кристаллизуются и имеют четко выраженный химический состав.
Интерес к циклодекстринам вызван их уникальной возможностью образовывать комплексы включения типа «гость—хозяин» с веществами различной природы.
Эти комплексы, во многих случаях, позволяют изменить физико-химические свойства, а отсюда и фармакологическое действие лекарственных средств.Соединения включения образуются в результате внедрения одного вещества в полости, находящиеся в кристаллической решетки другого вещества. Включенную молекулу называют гостем, а включающие молекулы — хозяевами. Полости могут иметь тунельные, клеточные и слоистые структуры. Молекула- ми-хозяевами, кроме циклодекстринов, могут быть цеолиты, графит, мочевина, тиомочевина, холеиновые кислоты, целлюлоза и др.
Существуют, по крайней мере, три метода получения комплексов включения, которые детально описаны в обзорной статье [27].
Что касается фармакокинетических профилей лекарств в составе комплексов включения, то значительная часть существующих данных представлена в таблице 5.1.
Из таблицы 5.1 следует, что во всех представленных случаях циклодекстрины значительно увеличивают растворимость гидрофобных веществ, с последующим повышением их биодоступности в кишечнике. Исключение составляют лишь напрок- сен и толбутамид.
Другой случай образования комплексных соединений — это связывание ионов металлов с анионными или нейтральными лигандами (лекарствами). Основное различие между протоли- тическим равновесием (раздел 2.1.2) и равновесием с участием ионов металлов определяется тем, что ионы металлов обычно реагируют более, чем с одним участком молекулы лиганда основной природы. В этом случае говорят об образовании хелатного комплекса.
Таблица 5.1 Биофармацевтические свойства комплексов лекарств
Примечания: (З-CD (Р-циклодекстрин); SBE-$-CD (сульфобутилэфир-р-циклодекстрин); DM-$-CD (диметил-P-CD); + (увеличение показателя); - (отсутствие); _________ НО — не определялось___________
|
Так, системы ион металла — лиганд могут быть описаны, если предположить ступенчатое образование комплексов МА, МА2, ..., МАп, где М — ион металла, А — лиганд и п — максимальное число лигандов, способных связываться с М.
Для последовательного присоединения лигандов к ионам металла можно написать серию констант равновесия /(,, /С2, ..., Кп:к =_га_. к [MAi] к [МА"]
1 [MW 2 [МА]\А\' " [МЛ-ІІИІ
С другой стороны, те же системы могут быть описаны как функции суммарных констант ассоциации Р,, Р2, •••, Р„, для которых можно написать Р„ = [МЛп]/[М][Л]л. Эти константы связаны с «постадийными» константами соотношениями Р, = /С,, P2 = /Ci/C2. •••> Рл = ^Д2- К- Суммарные константы ассоциации могут быть измерены методом кондуктометрии, спектрометрии и при помощи ряда других методов.
Для ионов металлов характерна способность реагировать либо с двумя лигандами (линейное расположение), либо с четырьмя лигандами (расположение лигандов в одной 'плоскости или углах тетраэдра при центральном размещении иона металла), либо с шестью лигандами (расположение лигандов в углах октаэдра при центральном размещении иона металла). Число комплексующихся лигандов и стереохимия комплекса зависят как от природы иона металла, так и от природы лиганда.
Как правило, константы ассоциации при ступенчатом образовании комплекса имеют тенденцию к уменьшению по мере увеличения числа лигандов. (В качестве примера укажем, что логарифмы констант ассоциации, характеризующих присоединение одной, двух, трех или четырех молекул имидазола к иону Си2+, равны соответственно 4,36; 3,57; 2,85; 2,06.) Эта тенденция обычно проявляется особенно сильно в тех случаях, когда основная форма лиганда несет суммарный заряд (пример — кислородсодержащий анион), так как присоединение последующих лигандов приводит к возникновению между лигандами постепенно возрастающего электростатического отталкивания.
Исследования, проведенные с такого рода комплексами показали [32] отсутствие желаемого эффекта. Это относится к комплексу тетрациклин-карбонат кальция, для которого не обнаружено улучшения растворимости, а также биодоступности. Аналогичное поведение было описано для лекарственных форм хлорпромазина, образованным субстанцией и полисорбатом 80 с одной стороны и лаурилсульфатом натрия с другой.
На примере хелатных комплексов лекарственных средств показана [33] необходимость осторожного подхода к проблеме увеличения растворения, а отсюда и биодоступности препаратов. Там в Австралии широкое применение нашел препарат для лечения эпилепсии фенитоин, лекарственная форма которого была образована сульфатом кальция. Одним из недостатков такого лекарственного средства, по мнению разработчиков, была его низкая биодоступность. С целью увеличения растворимости препарата, а отсюда и его биодоступности, в 1960 г. в медицинскую практику была внедрена новая лекарственная форма фенитоина, которая базировалась на новом вспомогательном веществе лактозе. Такая модификация препарата привела к значительному увеличению биодоступности. Однако, вскоре стали поступать многочисленные жалобы на побочные действия лекарства, которые характеризовались как токсические. Следовательно, для препаратов, обладающих узким терапевтическим индексом, необходимо с большой осторожностью варьировать таким показателем как биодоступность.
К еще одному типу взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ относится процесс адсорбции. Явление поглощения одним веществом других веществ называется сорбцией. Сорбция, происходящая только на поверхности тела, называется адсорбцией, в отличие от поглощения в толще поглотителя, называемого абсорбцией. Одной из разновидностей последней является процесс всасывания.
В некоторых случаях отмечено явление адсорбции молекул субстанции на поверхности вспомогательных веществ. Этот процесс способствует увеличению размера образовавшихся частиц, а также их поверхности, что сказывается на их растворимости. В качестве отрицательного примера может быть ди- кумарол (слабая кислота) адсорбирующаяся на поверхности сахара, талька, гидрата окиси алюминия. Аналогичный эффект проявляет и тальк в составе лекарственной формы хлордиаза- поксида. В тоже время адсорбция дикумарола на поверхности окиси магния приводила к усилению его биодоступности [28]. Аналогичная картина наблюдалась для хлорпромазина, свойства которого улучшались в результате адсорбции на каолине.
Одним из путей повышения терапевтической эффективности препаратов является применение их в лекарственных формах длительного действия. Сюда относятся твердые дисперсные системы, представляющие собой дисперсии одного или нескольких активных ингредиентов в инертном носителе, находящемся в твердом состоянии. Такого рода лекарственные средства могут быть покрыты оболочкой или инкорпорированными. К последним относятся так называемые матричные таблетки [25]. Матричные системы в составе лекарственных форм образуют непрерывную сетчатую структуру (матрицу), в которой равномерно распределена субстанция. Матрица может медленно растворяться в желудочно-кишечном тракте или выводиться из организма неизменной в виде пористой массы. Матрица является барьером, который ограничивает контакт лекарственного вещества с жидкостями и контролирует высвобождение активного вещества. В зависимости от природы вспомогательных веществ матрицы подразделяются на гидрофильные, гидрофобные и инертные.
Используя технологические приемы приготовления твердых дисперсных систем, были получены соответствующие лекарственные формы разнообразных групп фармакотерапев- тических средств: пироксикам, норфлоксацин, нифедипин, ок- содинин, ибупрофен, гризеофульвин и др. Во всех перечисленных случаях отмечено [28] увеличение растворимости препаратов по сравнению с аналогичными препаратами, имеющими другую лекарственную форму. Предположено, что вспомогательное вещество (полиэтиленгликоль) в процессе высвобождения субстанции выполняет роль разрыхлителя и регулятора изменения (понижения) электростатического заряда между частицами лекарства. Последний процесс весьма необходим, так как в твердых дисперсных системах происходит образование кристаллов между лекарственным и вспомогательным веществами.
Следовательно, химическое взаимодействие между лекарственным и вспомогательным веществами, приводящее к образованию комплексов, клатратов или твердых дисперсных систем, способствует распадаемости и растворению лекарственной формы, а отсюда улучшению всасываемости и биодоступности. Однако вся перечисленная цепь процессов, обеспечивающих высвобождение субстанции из лекарственной формы, зависит от физиологических факторов организма экспериментальных животных или пациента. К таким факторам относят: pH окружающей среды, связывание с белками, стабильность вещества в желудочно-кишечном тракте, влияние микрофлоры кишечника и пристеночных ферментов [34].
Несмотря на то, что специальных исследований на эту тему не проводилось, тем не менее на основании косвенных данных можно заключить о важности перечисленных факторов в биофармации. Так, например, указывается на эффективность применения циклодекстрина, в качестве вспомогательного средства, в лекарственной форме хлорпромазина. Этот препарат в кишечнике подвергается метаболической трансформации, катализируемой ферментами микрофлоры. Образующийся при этом продукт реакции имеет низкую степень биодоступности. Благодаря образованию комплекса циклодекстрин-хлорпромазин он становится недоступным для действия микроорганизмов.
Заменив лактозу на глюконолактон, в составе лекарственной формы аспирина, удалось уменьшить его гидролиз, а отсюда увеличить биодоступность.
Учитывая тот факт, что различные участки желудочно-кишечного тракта имеют разное значение pH среды, подбором специальных вспомогательных средств стало возможным, чтобы процесс всасывания имел место в определенном отрезке, например ранитидин в дистальном участке слепой кишки.
Еще по теме ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ:
- Глава 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
- 2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами
- Вспомогательные вещества
- Особенности гомеопатических препаратов. Исходные и вспомогательные вещества
- ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ГИДРОЛИЗУЕМЫЕ ДУБИЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
- ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАШИЕ РАЗЛИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
- Взаимодействие циклоспорина лекарственными препаратами
- Таблица 3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
- Приложение 1. Лекарственные взаимодействия психотропных средств (Обзор) Д. И. Малин
- Таблица. Лекарственные взаимодействия ноотропных препаратов и средств, активизирующих мозговой кровоток
- 42.Отравления лекарственными веществами
- 1. Введение: принципы действия лекарственных веществ
- 4. Метаболизм лекарственных веществ в организме