<<
>>

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ФАРМАКОДИНАМИКОЙ И ФАРМАКОКИНЕТИКОЙ (PD—РК)

В фармакокинетике (РК) исследуются процессы изменения концентрации препарата в организме с течением времени после однократного или длительного введений. Обычно фармакокинетические модели (раздел 10.3) описывают концентрацию лекарства как функцию дозы и времени.

Существуют так называемые фармакодинамические модели (PD), которые по существу независимы от времени и отражают связь между концентрацией и эффектом.

Следовательно, в фармакокинетические и фармакодинамические модели входит общий параметр — концентрация, и они могут быть скомбинированы для описания общей зависимости типа «доза—эффект».

Фармакологический эффект воздействия биологически активных веществ или лекарственных препаратов на организм количественно зависит от введенной дозы, и в простейшем случае можно было бы записать зависимость эффекта только от одного параметра — введенной в организм дозы:

Е-т.

Однако в такой сложной системе как LADMER концентрация молекул лекарства в органе-мишени и, следовательно, на рецепторе зависит от множества факторов: биодоступности введенного вещества; интервала между его введениями или приемами; констант скоростей всасывания, распределения, метаболизма и выведения; объема распределения препарата. В результате в правую часть уравнения должно попадать множество переменных:

Е - f(D, t, F, Vd, kt).

Символы в правой части выражения говорят о существовании сложных взаимоотношений между фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами при создании моделей действия лекарственных веществ. Установить связь между ними — значит получить возможность анализировать или даже регулировать величину эффекта, изменяя тот или иной параметр [541].

Фармакокинетический анализ позволил создать специальные методы и приемы количественного сопоставления концентрации лекарственных веществ, находящихся в, организме с величиной фармакодинамического эффекта. Они дают возможность использовать компартментное моделирование для одновременного описания фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного вещества. Такая модель состоит из обычной фармакокинетической модели, которая связана с компартментом фармакологического эффекта константой скорости первого порядка. Компартмент фармакодинамического эффекта не влияет на свойства фармакокинетической модели, а просто соотносит камеру эффекта (фармакодинамическую камеру) с концентрацией препарата в одной из камер фармакокинетической модели. Количество препарата в камере эффекта соотносится с наблюдаемым фармакологическим эффектом с помощью простой модели, адекватно описывающей эффект препарата по всему диапазону концентраций и основанной на гиперболической зависимости, которую используют для согласования фармакокинетических и фармакодинамических данных:

С

+ С’

где Етах — максимальное значение эффекта при полном насыщении рецептора, ECso'ft — концентрация вещества в эффек- торном компартменте модели, вызывающая 50 % эффект от Е

■^тах*

Такие зависимости широко используются в других областях моделирования, например при описании кинетики ферментов (Михаэлис—Ментен) или количественной оценке степени связывания молекул лекарств с белками плазмы крови или тканей, а также взаимодействии «лиганд—рецептор» (Главы 3, 4).

Отметим, что интерпретировать один и тот же набор данных всегда можно с помощью различных вариантов моделей. Это связано прежде всего с тем, что существует несколько этапов переноса препарата из плазмы крови в биофазу вплоть до наблюдаемого эффекта препарата. Чрезмерное упрощение и исключение ключевых этапов перераспределения препаратов может привести к неправильной трактовке ситуации. Простейшая связь существует там, где наблюдается прямая корреляция между концентрацией в плазме крови и эффектом. В этом случае его нарастание и уменьшение идет параллельно изменениям концентрации в плазме крови. При этом промежуточные процессы протекают быстро и не влияют на линейность корреляции. Моделируются подобные явления довольно просто: достаточно установления констант пропорциональности, связывающих концентрацию и эффект.

Вследствие того, что эффект препаратов измеряется в условиях нестационарного состояния (неустановившегося равновесия между содержанием препарата в плазме крови и тканях, в которых препарат оказывает свое фармакологическое действие), наблюдается отставание между достижением максимальной концентрации в плазме крови и моментом наступления максимального эффекта. Поэтому эффект, соответствующий определенной концентрации, в период нарастания концентрации
ниже, чем эффект, соответствующий той же концентрации, на нисходящей части кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени. В связи с этим график зависимости эффекта препарата от его концентрации в плазме крови выглядит в виде петли, которую называют петлей гистерезиса [541].

В этой связи актуальной задачей является разработка методов моделирования и анализа, поиск экспериментальных фармакологических моделей, позволяющих взаимосвязать кинетику процессов образования рецепторно-лигандных комплексов в эффекторных компартментах организмов с динамикой «пострецепторных» последствий процессов изменением параметров функционирования целостной биосистемы, то есть фармакологических эффектов.

Рецепторные макромолекулы могут пребывать в нескольких функционально-активных состояниях. Фундаментальным вопросом становится установление количества рецепторов в активных конформациях, что обусловливает фармакологический эффект, особенно после того как было показано, что один тип рецепторов может проявлять разные типы реакции с агонистами [542]. Отсюда необходимость в усовершенствовании методики изучения in vivo действия агонистов, обратных агонистов и антагонистов.

Кроме того, некоторыми лигандами (модуляторами) могут быть индуцированы конформационные состояния рецептора, которые проявляют свое присутствие не в виде непосредственного физиологического ответа, а другим путем. Агонисты же, благодаря селективной афинности относительно различных конформаций, могут эти конформации перераспределять. В частности, многочисленные опытные данные свидетельствуют о том, что ГАМК-рецептор имеет агонист- и антагонист-аффин- ные конформации, при связывании. Таким образом, оккупационные фармакологические модели могут быть ключом к данному направлению рецепторной фармакологии [543].

Если при воздействии лиганда на рецептор характеристическое время изменения содержания лиганда в биофазе действия много больше характеристического времени рецепторно-лиганд- ного взаимодействия, взаимодействие может быть интерпретировано как «быстрообратимое». Тогда кинетика функционирования рецепторно-лигандной системы однозначно определяется фармакокинетическими характеристиками препарата. В рамках такого подхода функционирование ГАМК-рецепторной системы ЦНС может быть исследован in vivo на основании исследования фармакокинетики бенздиазепинов и судорожных агентов.

Перспективным направлением в моделировании быстрообратимых эффектов in vivo в экспериментах на животных является внутривенная инфузия лигандов исследуемого рецептора на фоне введения его агонистов и (или) антагонистов [530]. При этом эффект регистрируется в форме минимальных эффективных доз вводимого внутривенно вещества (например, судорожного агента). К преимуществам данного метода исследования можно отнести возможность представления данных как в альтернативной, так и в градуированной формах [544]; минимальные эффективные дозы определяются состоянием организма в конкретный момент времени опыта (0,5—1 мин) и оптимальны для изучения временной динамики эффекта и зависимостей «доза—эффект» агонистов медиаторных систем [545—547]; слабое влияние концентрации вводимого вещества и, следовательно, объема вводимого раствора на величину минимальных эффективных доз; независимость (в большинстве случаев) величин минимальных эффективных доз от скорости введения судорожного агента [548—550].

При определенных условиях внутривенной инфузии лекарств возможно достижение линейного соответствия между временем инфузии, вводимой дозой лекарства и концентрацией в центральной камере (крови) кинетической схемы его распределения и в биофазе действия [551].

Соблюдение этих условий позволяет использовать инфузию некоторых физиологически активных веществ и их смесей для определения механизмов их взаимодействия с рецепторно- эффекторными системами организма. В ряде случаев возможна также оценка механизмов действия произвольно вводимых во внутреннюю среду организма лекарств на основании определения их модулирующего действия на фармакологические эффекты.

Регистрация показателей судорожного припадка (минимальные эффективные дозы) при инфузии коразола не зависит от скорости его введения [544]. Нами было отмечено, что значения величин регистрируемых показателей судорожного припадка также инвариантны (в широких пределах) скорости введения коразола, бикукуллина и пикротоксина, но не тиосемикарбази- да. Концентрация судорожного агента в растворе, а следовательно, и объем вводимых растворов также несущественно влияют на значения ДКТС и ДТЭ. Например, через 1 ч после введения мышам барбитала натрия (160 мг/кг в/б) его в 1 %-ном растворе ДКТС и ДТЭ коразола составили 183,5 ± 14,2 и 457,0 ±27,3 мг/кг, а при введении его в 2 %-ном растворе — 185,1 ± 14,5 и 443,4 ±23,3 мг/кг [544].

Следующий этап, предшествующий исследованию взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики быстрообратимых эффектов, — определение формы зависимости доза—концентрация в плазме крови (тест-объекте) и биофазе действия (головном мозгу), а также отношения концентраций плазма крови/го- ловной мозг в различных временных интервалах исследования.

Необходимо отметить, что целесообразность моделирования на основании данных содержания общего радиоактивного материала (в случае меченных радиоактивными изотопами лекарств) в плазме крови и биофазе действия (головном мозге) нуждается в дополнительном обосновании ввиду того, что многие препараты в организме подвергаются интенсивной биотрансформации и продукты их метаболизма могут обладать различной фармакологической активностью. Поэтому нами [544, 552, 553] предложена схема определения всех метаболитов, состоящая из ряда последовательных этапов.

В связи с тем, что для любого момента времени сила фармакологического ответа — однозначная функция количества препарата в центральном отсеке (биофазе действия), нами изучалась взаимосвязь противосудорожного действия препаратов не только с дозами введенного вещества, но и с содержанием его в головном мозге экспериментальных животных. При этом необходимо одномоментное определение выраженности фармакологического эффекта и концентрации исходных препаратов и их метаболитов в биофазе действия.

Необходимым этапом в моделировании взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики является также установление формы зависимости концентрация—эффект при соотнесении «эффекторного отсека» (биофазы действия) к конкретной области обмена кинетической схемы распределения [544]. Выше нами было показано, что форма зависимости доза—эффект представлена гиперболой первого порядка. Однако если даже к сказанному прибавить заключения о линейной зависимости «доза—концентрация» и о том, что головной мозг и плазма крови могут быть описаны как единый отсек кинетической схемы распределения, экспериментального решения требуют следующие вопросы: 1) является ли головной мозг (как кинетический отсек схемы распределения) адекватным «биофазе действия» или в схему распределения необходимо вводить фиктивный периферический «эффекторный отсек»? 2) являются ли величины £тах и d50 (С50) постоянными в течение опыта?

Теория и конкретные примеры соотнесения эффекта центральному (периферическому) отсеку кинетической схемы распределения, при выражении зависимости эффекта от концентрации уравнением Хилла [554] (гипербола п-го порядка) представлены в работе [555]. Достаточно показательным методом [555] признано изучение формы зависимости эффект—концентрация в диапазоне исследования. Отсутствие значительного гистерезиса опытных данных [555] свидетельствует о том, что противосудорожный эффект бенздиазипинов является концентрационно-центральным относительно кинетической схемы распределения соединений.

Значительная информативность данных полученных при использовании метода внутривенной инфузии лигандов

ГАМКд-рецепторов позволила нам рекомендовать его в качестве одного из скрининговых методов при доклиническом исследовании биологически активных веществ с противосудорожным типом действия [556].

С врачебной точки зрения оптимальный режим лечения должен обеспечить максимальный лечебный эффект при минимальном риске побочного действия. Для большинства препаратов показана более тесная связь между фармакологичеким эффектом и концентрацией, чем между эффектом и дозой. Успехи клинической фармакологии в последние годы позволяют вплотную подойти к количественному анализу связи концентрация—эффект для различных терапевтических групп препаратов, что позволяет управлять их лечебным эффектом.

Строго говоря, лучше всего контролировать лечение на основе данных о концентрации препарата в биофазе действия. Однако истинная концентрация в биофазе действия пациента бывает известна лишь в редких случаях, а поэтому фармакокинетические модели, включающие в качестве одной из камер биофазу действия, являются до сих пор единичными. В клинической фармакологии эту трудность обходят, допуская наличие линейного отношения между количеством препарата в биофазе действия и крови. Если подобное допущение не слишком противоречит реальным условиям, то оно позволяет разрабатывать оптимальный режим лечения на основе управления уровнем препарата в крови, где легко проверить соответствие расчетных и опытных данных.

Задачу оптимизации лечения в терминах PD—РК можно определить как создание такого режима введения препарата, при котором его уровень в крови будет колебаться в границах заданного диапазона.

В клинической фармакологии, среди множества проблем, сопровождающих такого рода исследования, наиболее характерной является выбор модели. Выбор того или иного вида фармакоди- намической модели определяется характеристиками конкретного препарата, необходимой точностью прогноза фармакологического эффекта, а также способом введения препарата [557]. Вид функции, связывающей эффект и концентрацию в месте действия, зависит от диапазона имеющихся данных об эффекте и вычислительных средств, которыми располагает исследователь. При значениях эффекта от 20 до 80 % от максимального используется логарифмическая функция, при величине эффекта, значительно меньшей максимального значения, — линейная зависимость, а для описания эффекта с насыщением на всем диапазоне его изменения наиболее приемлемой является функция Хилла или функция произвольного вида [554].

Для многих лекарственных средств фармакологический эффект однозначно зависит от концентрации этих препаратов и/или их метаболитов в плазме крови. Если при этом невелики случайные колебания эффекта, может быть построена модель, т. е. найдено соответствующее уравнение, связывающее эффект и концентрации. В свою очередь динамика концентраций может быть предсказана (при произвольном режиме дозирования) с помощью соответствующих фармакокинетических моделей [505]. В этих моделях особую роль играет первая (центральная) камера, соответствующая плазме крови и всем быстро обменивающимся с кровью жидкостям. Этот так называемая модель, определяемая центральной камерой.

Модель такого рода заведомо не может быть пригодной для описания эффекта непосредственно после внутривенного введения. В этом случае рекомендовано [505, 557] использовать модели с эффектом, определяемым периферическими камерами.

В более сложных ситуациях, когда эффект проявляется в тканях, скорость перераспределения препарата в которые ниже скоростей распределения в межтканевую жидкость, возникает петля гистерезиса между концентрациями, измеренными в плазме крови, и наблюдаемым эффектом. Общая концепция моделирования в этом случае заключается в использовании классической компартментной модели, сопряженной с эффекторной камерой, и выборе формы уравнения, связывающего концентрацию в эффекторной камере и эффект. Этот модельный подход позволяет описать связь между концентрацией и эффектом с помощью

гипотетической «эффекторной камеры». Эти модели равным образом способны описать не только параллельную связь «концентрация—эффект», но и более сложные зависимости, приводящие в ином случае к возникновению гистерезиса [541, 558].

Неэквивалентность различных моделей становится наиболее заметной при попытке прогнозировать эффект после ин- термиттирующего введения.

Интермиттирующее, или повторяющееся, введение лекарственных средств является основным методом их применения. В этих условиях задача оптимизации схемы дозирования обычно сводится к нахождению такого соотношения между нагрузочной и поддерживающей дозами, а также интервалом дозирования, при котором концентрация препарата в крови колеблется между минимальным эффективным и максимальным допустимым уровнями. К настоящему времени приемы оптимизации схем интер- миттирующего дозирования разработаны лишь для тех случаев, когда фармакокинетику лекарственного средства удается интерпретировать в рамках линейной модели [505].

В случае одночастевой модели по мере интермиттирующего введения уровень лекарственного средства в крови постепенно возрастает и при достаточно большом количестве повторных введений колеблется в одних и тех же пределах. Очевидно, что фармакокинетика препарата в пределах первого интервала описывается обычным уравнением одночастевой модели (раздел 10.3). В момент повторного введения концентрация препарата в крови складывается из остаточного уровня, создающегося через время после введения нагрузочной дозы и уровня, обусловленного введением препарата в поддерживающей дозе.

Соответствующие модели разработаны нами [559, 560] и в экспериментальной фармакокинетике.

Несмотря на целый ряд имеющихся недостатков для строгого решения задачи оптимизации, уже принципиальная возможность усовершенствования режима лечения на основе фармакокинетического моделирования служит залогом будущих успехов в этой области лекарственной терапии.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ФАРМАКОДИНАМИКОЙ И ФАРМАКОКИНЕТИКОЙ (PD—РК):

  1. Фармакокинетика и фармакодинамика психотропных препаратов
  2. 7.4.3. Тетрадь взаимосвязи логопеда и воспитателя
  3. Методы определения причинно-следственных взаимосвязей факторов риска и здоровья населения, эффективности оздоровительных мероприятий
  4. ФАРМАКОКИНЕТИКА
  5. Фармакокинетика
  6. ОСНОВНЫЕ МОДЕЛИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
  7. ИЗМЕНЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ШОКЕ
  8. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ 2-ой ГЕНЕРАЦИИ
  9. Взаимодействие между препаратами
  10. Глава 3 Между здоровьем и болезнью
  11. МОСТ МЕЖДУ МИРОМ И АНТИМИРОМ