<<
>>

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Необходимо прежде всего отметить, что в последние годы, как снежный ком, нарастает число публикаций, касающихся изучения всех аспектов всасывания, распределения, метаболизма, элиминации лекарств, а также биологического ответа организма на их введение (LADMER).

Работы в этой области публикуются не только в фармакологических, но и во многих других журналах: физиологических, биохимических, химических, физических и математических. Такой интерес к данной проблеме представителей различных отраслей науки обусловлен прежде всего тем, что ее решение позволяет подойти к пониманию самой сути биологической активности вещества — к молекулярному механизму его действия. В свою очередь такие познания дают ключ к решению целого ряда вопросов, связанных с конструированием, отбором (скринингом) и внедрением в медицинскую практику новых (оригинальных) фармакотера- певтических средств.

Состояние этого научного направления характеризуется обилием фактов, однако недостаточной их систематизацией и обобщением, частым отсутствием или неточностью количественных данных, слабой разработкой теоретических вопросов. В то же время для решения этих задач все большее значение приобретают фундаментальные химические и боилогические исследования. Особенно удачными в этом плане оказались физические (инструментальные) методы исследования и компьютерное моделирование.

В настоящей монографии нами сделана попытка обобщить и систематизировать многочисленные материалы и собственные данные, что позволило сформулировать общую концепцию реализации процессов LADMER в организме и представить ее как научное направление именуемое физико-химической фармакологией.

В целом, с нашей точки зрения, учитывая основные положения химии и биологии поведение лекарств в организме подчиняется двум закономерностям: 1) способности к передвижению или массопереносу (кинетика); 2) связыванию (рецепции) с макромолекулами, преимущественно с белками.

Вещества, которые способны связаться с белками называются лигандами. Если они претерпевают химическое превращение под действием ферментов — их называют субстратами. Лиганды, повышающие активность ферментов при связывании с ними, и не образующие продуктов реакции, называются активаторами, а ингибирующие активность фермента — ингибиторами. Лиганды транспортирующих белков только перемещаются в пространстве, не подвергаясь химическим превращениям. Если же лиганд связывается с рецептором и имитирует действие эндогенных веществ, например гормонов, его называют агонистом. Лиганды, способные связываться с рецепторами и не оказывать такого действия, но при этом препятствовать связыванию рецептора с гормоном называются антагонистами.

Несомненно, в качестве любого, а может быть и нескольких сразу лигандов может быть и лекарство, так как их структура соответствует требованиям, предъявляемым к таким веществам.

В химических терминах связывание не что иное, как химические реакции, для которых определяющим является их скорость, а отсюда им свойственно опеределение кинетики.

В основе теории кинетики лежит фундаментальное положение Гульдберга и Вааге, согласно которому скорость химической реакции пропорциональна активным массам реагентов.

Следовательно, взаимодействие лекарства и биологических мишеней основано только на кинетических особенностях соответствующих процессов: транспорта, связывания с ферментами, переносчиками и рецепторами.

Выбор белка лекарством в качестве партнера по связыванию зависит от особенностей структуры, физических, химических и физико-химических свойств участвующих с обеих сторон молекул. Реализацией такого выбора является принцип биологического узнавания.

Следовательно, биологическое узнавание — фундаментальное свойство белковых молекул, приводящее к реализации биофизико-химических свойств. Последнее следует понимать как физико-химические свойства веществ, обеспечивающие их биологическую активность.

Рецепцию лекарств биологическими мишенями можно отнести к их первичному биологическому действию. Достигается оно за счет комплементарности (соответствия) атомов или химических групп лиганда (лекарства) и активного центра белковой молекулы, состоящего из определенного количества и чередования аминокислот. Рецепция лекарства на белковой молекуле имеет двух- или трехточечный контакт, поддерживающийся химическими связями. Приоритет при этом принадлежит водородной связи. Поэтому наряду с такими дескрипторами как молекулярная масса и липофильность, водородная связь, а вернее наличие групп в молекуле лекарства-доноров и акцепторов протонов занимает ведущее место в компьютерном моделировании (QSAR).

Вторичное биологическое действие лекарств (биологический ответ) по своей сути и механизмам реализации значительно отличается у различных белковых молекул, и в целом зависит от выполняемой функции (транспорт, трансформация, фармакоте- рапевтическое действие).

Для транспортных белков механизм переноса лекарств через биологическую мембрану осуществляется, например, посредством сопряженного движения второго вещества, двигающегося по своему концентрационному градиенту.

Ферменты, метаболизирующие лекарства выполняют после рецепции вторичное биологическое действие (биотрансформацию) посредством коферментов, например гемопротеина в CYP450.

Агонисты не только должны иметь способность связываться с рецепторами, т. е. обладать аффинитетом, но и обладать внутренней активностью, дающей возможность реализовать фармакотерапевтическое действие.

Следовательно, лекарственная молекула для проявления транспортных, метаболических и фармакотерапевтических свойств должна иметь, по крайней мере, три фармакофорные группы: трансфорную, метабофорную и эффектофорную (в классической фармакологии фармакофорную). Они могут на молекуле лекарства располагаться отдельно или перекрываться. Фармако-токсикологические свойства лекарственного средства, во многом, зависят как от топологии всех трех фармако- форных групп так и от их сочетания.

Таким образом, благодаря совместным усилиям ученых различных направлений биологии, химии и физики начали вырисовываться контуры здания наших познаний в области физико-химической фармакологии, и сейчас настало время остановиться и окинуть взором это здание. Здесь уместно привести слова Льюиса и Рендалла, сказанные ими много лет назад по поводу эволюции термодинамики как науки. Они сравнивали развитие науки с возведением собора и писали:

«Труд поколений архитекторов и мастеров забыт, воздвигнутые ими строительные леса давно убраны, ошибки исправлены или покрылись пылью забвения...

Но иногда нам случается войти в такое здание, когда оно еще не достроено. И тогда стук молотков, табачный дым и грубоватые шутки, которыми перебрасываются рабочие, заставляют нас понять, что все это великое строение — не более чем результат обыденного человеческого труда, но направленного к определенной цели».

Физико-химическую фармакологию в ее современном состоянии можно сравнить с беспокойной и шумной строительной площадкой, где строящееся здание еще скрыто лесами. Ремесленники многих цехов выполняют здесь свою обычную работу, причем каждая группа поглощена решением какой-то своей задачи; слышен громкий стук молотков и перебранка рабочих. Для того, чтобы составить впечатление об этой новой постройке, мы должны

обойти строительную площадку, всмотреться в то, что скрыто лесами, и затем отойти на расстояние, откуда не слышны посторонние звуки.

Увиденное, исходя из своих интересов и способности, даст возможность найти свое место на этой грандиозной стройке.

Приложение 1

Одно- и трехбуквенные обозначения аминокислот

Аминокислота Трехбуквенное

обозначение

Однобуквенное

обозначение

Аланин Ala A
Аргинин Arg R
Аспарагин Asn N
Аспарагиновая кислота Asp D
Валин Val V
Г истидин His H
Глицин Gly G
Глутамин Gin Q
Глутаминовая кислота Glu E
Изолейцин lie I
Лейцин Leu L
Лизин Lys К
Метионин Met M
Пролин Pro P
Серин Ser s
Тирозин Туг Y
Треонин Thr T
Триптофан Trp W
Цистеин Cys C
Фенилаланин Phe F
align=left>


Сведения о белках, находящихся в соответствующих базах данных

База данных Тип

белка

URL
48 Human ATP-Binding Cassette Transporters (48ABC) ADME http://nutrigene.4t.com/humanabc.htm
ABC Permease Database (ABCdb) ADME http://ir21cb.cnrs-mrs.fr/abcdb
ADME-Associated Protein database (ADME-AP) ADME http://xin.cz3.nus.edu.sg/group/admeap/admeap.asp
Cytochrome P450 Homepage of Nelson’s ADR, ADME http://drnelson.utmem.edu/cytochromep450.html
Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases page on CCDB TT, ADR http://mrb.mddk.nih.gov/cddb/display.php?section=4
Cytochrome P450 Drug Interaction Table ADR, ADME http://medicine.iupui.edu/flockhart/
Directory of P450-containing Systems ADR, ADME http://www.icgeb.trieste.it/~p450srv/
Drug Adverse Reaction Target Database (DART) ADR http://xin.cz3.nus.edu.sg/group/dart/dart.asp
Endogenous G-Protein-Coupled Receptor List TT, ADR http://www.tumor-gene.org/gpcr/gpcr.html
GRAP Mutant Databases TT, ADR http://tinygrap.uit.no/grap/homepage.html
G Protein-Coupled page of Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes TT, ADR http://www.genome.ad.jp/kegg/ortholog/tab04030.html
Glutamate Receptor Research TT, ADR http://www.bris.ac.uk/synaptic/info/tools.html
HIV Protease Database TT http://srdata.nist.gov/hivdb/
670

База данных Тип

белка

URL
Human Intestinal Transport System ADME http://bigfoot.med.unc.edu/watkinslab
Human Membrane Transporter Database (HMTD) ADR, ADME http://laboratory.digibench.net/transporter/
Human Olfactory Receptor Data Exploratorium (HORDE) TT, ADR http://bioinfo.weizmann.ac.il/horde/
Human P450 database ADR, ADME http://www.gentest.com/human_p450_database/
Information System for G-Protein-Coupled Receptors (GPCRDB) TT, ADR http://www.gpcr.org/7tm/
Information System for Nuclear Receptors (NucleaRDB) TT http://receptors.ucsf.edu/nr/
Ion Channel Network (ICN) TT http://www.pain.med.umn.edu/csn/
Ligand-gated Ion Channel Database (LGIC) TT http://www.pasteur.fr/recherche/banques/lgic/lgic.html
Mendelian Inheritance and the Mitochondrion (MitoDat) database ADR http://www-lecb.ncifcrf.gov/mitodat/
MEROPS, the Proteases Databases TT http://www.merops.ac.uk/merops/merops.htm
Mitochondria Project database (MITOP) ADR http://www.mips.biochem.mpg.de/proj/medgen/mitop/
Nuclear Protein Database (NPD) TT http://npd.hgu.mrc.ac.uk/
Nuclear Receptor Resource (NRR) TT http://bc.georgetown.edu/nrr/nrr.html
Nuclear Receptors database (NuReBase) TT http://www.ens-lyon.fr/lbmc/laudet/nurebase/access/access.html
Nuclear Receptors page on CDDB TT http://mrb.mddk.nih.gov/cddb/display.php?section=16
Olfactory Receptor DataBase (ORDB) TT http://senselab.med.yale.edu/senselab/ordb/default.asp

База данных Тип

белка

URL
Peptaibol Database ТТ http://www.cryst.bbk.ac.uk/peptaibol
Phosphodiesterases Page of the Collecting Duct Database ТТ http://mrb.niddk.nih.gov/cddb/
Phosphoprotein Database (PPDB) ТТ http://www-lecb.ncifcrf.gov/phosphodb/
PhosphoBase ТТ http://www.cbs.dtu.dk/databases/phosphobase/
PROLYSIS (Protease database) ТТ http://delphi.phys.univ-tours.fr/prolysis/
Protease/ExPASy ТТ http://www.expasy.org/cgi-bin/lists7peptidas.txt
Proteases of E. coli ТТ http://www.cf.ac.uk/biosi/staff/ehrmann/tools/proteases.index.html
Protein Kinase Resource (PKR) ТТ, ADR http://pkr.sdsc.edu/html/index.shtml
Proteinase Inhibitor Database ТТ http://www.ysbl.york.ac.uk/~proteinase/
Receptor Database ТТ, ADR http://impact.nihs.go.jp/rdb.html
SEVENS database (7-Transmembrane helix proteins database) ТТ, ADR http://sevens.cbrc.jp/
Serine proteases ТТ http://biochem.wustl.edu/~protease/ser_pro_link.html
Therapeutic Target Database (TTD) ТТ http://xin.cz3.nus.edu.sg/group/ttd/ttd.asp
Transporter Page of University Hospital Croningen ADR, ADME http://www.med.rug.nl/mdl/english/tab3.htm
Voltage-gated Potassium Channel Database (VICDB) ТТ http://vkcdb.biology.ualberta.ca/
672

Примечание: ADME — белки ассоциированные с процессами всасывания распределения, метаболизма и экскреции лекарств; ADR — белки, связанные с побочным действием лекарств; ТТ — биологические мишени.


<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

  1. 3.3. Заключение эксперта
  2. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
  3. Заключение
  4. 31.2. Формулировки заключения эксперта
  5. 30.4. Формулировки заключения эксперта
  6. 32.2. Формулировки заключения эксперта
  7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
  8. Заключение
  9. Заключение
  10. Заключение