<<
>>

Активация мембранного рецептора

Простое связывание молекулы IgE с Fc-e-pe- цептором тучной клетки или базофильного лейкоцита не активирует клетку и не приводит к выделению гистамина или других активных веществ. Для активации необходимо присоединение специфического антигена к IgE, фиксированному на клетке.

Не активируют клетку и одновалентные антигены: выделение гистамина и других фармакологически активных веществ происходит только под действием бивалентных и много

валентных антигенов. Ключом к пониманию стимуляции тучных клеток и базофилов, вероятно, является представление о поперечном сшивании двух соседних Fc-e-рецепторов на мембране.

Для доказательства этого могут быть применены разные методы, схематически представленные на рис. 8. Бивалентные или многовалентные антигены вызывают поперечное сшивание соседних IgE-молекул через их Fab-фрагменты (рис. 8, в), вызывая агрегацию Fc-рецепторов клеточных мембран. Анти-IgE, антитела класса IgG к Fc-e-тяжелых цепей IgE, агрегируют рецепторы, как показано на рис. 8, г. Fc- и Fab'-фрагменты этого анти-IgE, будучи одновалентными, не активны. Лектин-конка- навалин А активирует тучные клетки и базофилы, присоединяясь к IgE-связанным углеводам и сшивая соседние молекулы иммуноглобулина (см. рис. 8,д). Димеры IgE, полученные химическим путем, вызывают поперечное сшивание IgE-рецепторов. Очень изящно была показана возможность активации тучных клеток при агрегации Fc-рецепторов даже в отсутствие IgE. Это было достигнуто с помощью антител (IgG) к очищенным Fc-рецепторам. Действие этих антител схематически представлено на рис. 8, ж. Но если IgE занимает рецепторы (т.е. места, на которые направлено действие антирецепторных антител), тем самым маскируя их, то антирецепторные антитела не могут вызвать поперечное сшивание Fc-e- рецепторов.

Модель поперечного сшивания рецепторов при активации тучных клеток и базофилов рождает ряд интересных вопросов. Во-первых, если мембрана жидкая и Fc-e-рецепторы двигаются в ней свободно, то предусматривается (моделью) определенная частота рецепторных событий, которые могут быть соотнесены со

Рис. 9. Зависимость «концентрация-эффект» для | выделения гистамина базофилами под действием g бивалентного бензилпенициллоилового гаптена (БПСЬ). 8

Базофилы несут IgE-антитела к БПО. Следует отметить щ что выделение гистамина после достижения максимума снижается при более высоких концентрациях гаптена [Dembo и соавт.-.Т. Immunol., 1978,121, 354].

спонтанным выделением гистамина, что наблюдается как у тучных клеток, так и у базофилов. Во-вторых, какова связь между образованием поперечных связей и клеточной активацией, оцениваемой по секреции гистамина?

На рис. 9 показана кривая доза-ответ для гистамина, выделяемого базофилами при их стимуляции двухвалентным гаптеном бензил- пенициллоилом (БПО)2. Гаптен является двухвалентным, а базофилы несут IgE к гаптену БПО. Так как на каждой молекуле IgE существует два места для распознавания антигена (см. главу 1), то антитело взаимодействует с двумя группами БПО. По мере повышения концентрации (БПО)2 увеличивается количество поперечных связей между молекулами IgE, причем они имеют вид IgE БПО-БПО • IgE. Увеличению количества поперечных связей соответствует усиление ответа клеток, но до определенного максимума, поскольку количество IgE, фиксированного клеткой, ограничено. Если повышение концентрации (БПО)2 продолжается, то выделение гистамина снижается вследствие уменьшения количества поперечных связей при избытке (БПО)2. Причина заключается в том, что вместо перекрестных связей типа IgE-БПО-БПО-IgE в условиях избытка (БПО)2 образуются связи типа IgE- БПО-БПО, которые не вызывают секреции гистамина. Термодинамическая модель связывания IgE-(BnO)2 может быть создана, что четко соответствует экспериментальным данным и свидетельствует в пользу концепции о пропорциональности секреции гистамина количеству образовавшихся поперечных сшивок. Минимальным сигналом к активации тучных клеток служит простое двухмерное связывание двух IgE-рецепторов (см. рис. 8).

Однако концепция о пропорциональности

секреции гистамина количеству поперечных сшивок согласуется не со всеми фактами; в ряде ситуаций картина представляется гораздо более сложной. Во-первых, базофилы некоторых людей неспособны выделять гистамин, несмотря на образование поперечных сшивок (см. ниже). Это может быть связано с отсутствием сопряжения Fc-рецепторов со вторичными посредниками (они будут описаны ниже), которые необходимы для переноса информации от поперечного сшивания к секреторным процессам. Во-вторых, количественные и качественные характеристики выделения гистамина различаются в зависимости от типа лиганда, вызывающего образование поперечных сшивок. Например, хотя димеры IgE, вызывающие образование поперечных сшивок только двух Fc-6-рецепторов, представляются достаточным сигналом к клеточной активации, тримеры и более высокие олигомеры иммуноглобулина служат более эффективным сигналом для тучных клеток и базофилов. Антигены и анти-IgE способны образовывать мультирецепторные агрегаты. В настоящее время связь между размером рецепторного агрегата и вызванным им ответом определена неточно, однако имеются указания на наличие влияния размера агрегата. У тучных клеток крыс время инактивации, вызванной поливалентным антигеном овальбумином, невелико (tj/2 = 300 с), а время полужизни инактивации после стимуляции димером IgE и анти-IgE составляет 1000 и 3500 с соответственно. Видимо, скорость инактивации определяется размером агрегатов IgE, образующихся при использовании конкретного лиганда. Более того, показаны различия в медикаментозном подавлении секреции гистамина, вызванной антигеном, и секреции гистамина, индуцированной анти-IgE.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме Активация мембранного рецептора:

  1. Стероидные рецепторы на поверхности клеточной мембраны
  2. II. Кининовые рецепторы и сопряжение рецептор-эффектор X. П. РАНГ (Н.Р. RANG)
  3. Рецепторы клеточной поверхности Иммуноглобулиновые рецепторы
  4. Активация протеаз
  5. Фактор активации тромбоцитов
  6. Активация лимфоцитов
  7. Фактор активации тромбоцитов
  8. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ ЛЕКАРСТВ
  9. Вторичные передатчики при активации лимфоцитов
  10. ИНГИБИРОВАНИЕ, АКТИВАЦИЯ И ИНДУКЦИЯ ФЕРМЕНТОВ
  11. Мембраны
  12. Стабилизаторы мембран
  13. Рецепторы
  14. Афферентные рецепторы
  15. РАНЕВОЙ МЕМБРАННЫЙ ДИАЛИЗ ПО Е. А. СЕЛЕЗОВУ
  16. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ЦЕЛОСТНОСТИ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН
  17. Определение числа рецепторов, связанных с лекарством
  18. IgE-рецепторы
  19. ИНГИБИТОРЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ