<<
>>

Активность НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов у больных раком легкого в зависимости от полиморфизма гена GSTM1

Среди важнейших факторов риска развития рака легкого выделяют повышение степени загрязненности окружающей среды различными потенциальными канцерогенами и генетические факторы предрасположенности, основными из которых являются мутации генов метаболизма ксенобиотиков [Lee K.M.

et al., 2008; Sobti R.C. et al., 2008; Cabral R.E. et al., 2010; Tamaki Y. et al., 2011; Li W. et al., 2012; Pliarchopoulou K. et al., 2012]. Биотрансформация ксенобиотиков происходит в несколько этапов. Основу первого этапа составляют реакции окисления, восстановления и гидролиза молекул ксенобиотика монооксигеназной системой. На втором этапе, осуществляемом ферментами второй фазы биотрансформации, ^о^ходит конъюгация, восстановление или гидролиз промежуточных метаболитов ксенобиотиков. Среди ферментов второй фазы биотрансформации наиболее распространено суперсемейство глутатион^-трансфераз - большая группа ферментов, которая подразделяется на 4 класса: а, ц, п и 0 [Shukla R.K. et al., 2010; Tew K.D. et al., 2011; Raza H., 2011; Braeuning A., 2012]. Глутатион^-трансфераза катализирует конъюгацию восстановленного глутатиона с множеством электрофильных субстратов, участвует в метаболизме простагландинов, лейкотриенов, транспорте стероидных гормонов, играет важную роль в защите клетки от продуктов перекисного окисления. Полиморфизм в гене GSTM1, который кодирует глутатион-S- трансферазу класса ц, определяется делецией по обеим аллелям и проявляется полным отсутствием белкового продукта и соответственно выраженным ингибированием активности фермента [Sobti R.C. et al., 2008; Shukla R.K. et al., 2010; Tamaki Y. et al., 2011; Braeuning A., 2012; Li W. et al., 2012]. В связи с этим, нами исследованы особенности состояния иммунного статуса и активность метаболических ферментов лимфоцитов у больных НМРЛ в зависимости от полиморфизма гена GSTM1.

Обнаружено, что делеционный вариант гена GSTM1 (GSTM1 0/0) выявляется у 18,8 % лиц контрольной группы и 36,8 % обследованных больных с НМРЛ.

При исследовании уровней активности НАДФ-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови у больных НМРЛ в зависимости от полиморфизма гена GSTM1 обнаружено, что у больных с генотипом GSTM1+ относительно контрольного диапазона понижена активность Г6ФДГ, НАДФМДГ, НАДФГДГ и НАДФИЦДГ, но при увеличении уровня ГР (рис. 4.20). У больных с делецией GSTM1 относительно контрольного диапазона снижена активность НАДФГДГ и НАДФИЦДГ, но при увеличении уровня ГР. Установлено, что в зависимости от полиморфизма гена GSTM1 в лимфоцитах крови у больных мужчин изменяется активность

Г6ФДГ и НАДФМДГ: при GSTM1 0/0 активность Г6ФДГ повышена, а уровень НАДФМДГ снижен.

При исследовании активности НАД-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови у больных НМРЛ в зависимости от полиморфизма гена GSTM1 установлено, что активность Г3ФДГ понижена относительно контрольного диапазона при GSTM1+, тогда как у больных с делецией гена активность фермента статистически достоверно повышена (рис. 4.21). Независимо от полиморфизма гена GSTM1 в лимфоцитах крови больных раком легкого повышены уровни активности ЛДГ и НАДГДГ. Только при генотипе GSTM1 0/0 в лимфоцитах крови больных относительно контрольного уровня повышена активность МДГ.

Уровни активности НАДН-зависимой реакции ЛДГ в лимфоцитах крови у больных раком легкого с генотипами GSTM1+ и GSTM1 0/0 повышены относительно контрольного уровня (рис. 4.22). Однако, у больных с делецией гена активность фермента статистически достоверно повышена более выражено, чем у больных с генотипом GSTM1 +. Независимо от полиморфизма гена в лимфоцитах крови больных повышены уровни активности НАДН-зависимой реакции МДГ.

Необходимо отметить, что выявляются особенности в уровнях активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови в зависимости от полиморфизма гена GSTM1 и у лиц контрольной группы. Так, обнаружено, что при генотипе GSTM1 0/0 в клетках иммунной системы значительно снижены уровни активности Г3ФДГ и НАДФМДГ, а также повышена активность НАДФГДГ.

Следовательно, особенности метаболического статуса лимфоцитов крови у мужчин контрольной группы проявляются в выраженном снижении уровня переноса продуктов липидного катаболизма на окислительновосстановительные реакции гликолиза, понижении активности ключевой реакции липидного анаболизма, но при повышении интенсивности НАДФ- зависимого переноса продуктов реакций аминокислотного обмена на реакции цикла трикарбоновых кислот. В целом при снижении интенсивности липидного обмена в лимфоцитах периферической крови здоровых мужчин создаются условия для снижения интенсивности анаэробных процессов и повышения уровня аэробного дыхания.

Метаболизм лимфоцитов крови у больных НМРЛ с генотипом GSTM1 + характеризуется снижением активности ключевой и инициализирующей реакции пентозофосфатного цикла и соответствующим понижением интенсивности реакций макромолекулярного синтеза, зависящих от НАДФН и рибозо-5-фосфата. При этом также понижается активность Г3ФДГ, которая осуществляет перенос продуктов липидного катаболизма на реакции анаэробного окисления глюкозы [Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1998; Ishijima S. et al., 2008; Tsang W.Y. et al., 2008; Yeh J.I. et al., 2008; Kota V. et al., 2010; Saheki T. et al., 2011; de la Roche M. et al., 2012]. Привыявленных изменениях активности ферментов, осуществляющих как отток, так и приток субстратов с гликолиза, установлено, что интенсивность терминальных реакций анаэробного окисления глюкозы повышена в клетках иммунной системы крови относительно контрольного диапазона.

Независимо от полиморфизма гена GSTM1 в лимфоцитах крови у больных мужчин повышается активность ГР, что позволяет предположить об усилении глутатион-зависимой антиоксидантной защиты. Состояние активности НАД-зависимых дегидрогеназ цикла трикарбоновых кислот в лимфоцитах крови больных с GSTM1+ соответствует контрольному уровню, что позволяет заключить о соответствующей интенсивности аэробного дыхания. Однако ряд оксидоредуктазных реакций, осуществляющих субстратное взаимодействие с циклом Кребса, изменяют свою активность. Так, в лимфоцитах крови больных мужчин выявляется снижение активности НАДФГДГ и НАДФИЦДГ (независимое от полиморфизма гена GSTM1), а также повышение уровня НАДФН-зависимой реакции глутаматдегидрогеназы, осуществляющей отток субстратов с лимонного цикла на реакции аминокислотного обмена [Stanley C.A., 2004; Li M. et al., 2011; McKenna M.C., 2011; Spanaki C., Plaitakis A., 2012]. Кроме того, также независимо от полиморфизма гена GSTM1 повышается активность НАДН- зависимой реакции МДГ, что, с одной стороны, определяется повышенной интенсивностью гликолиза, с другой - характеризует увеличение уровня водородного градиента в митохондриях лимфоцитов крови у больных НМРЛ.

У больных НМРЛ с делецией гена GSTM1 в метаболической системе клеток иммунной системы крови отмечается повышение ключевой и инициализирующей реакции пентозофосфатного цикла по сравнению с уровнем, выявленным у больных с GSTM1 +, что позволяет предположить соответствующее увеличение интенсивности реакций макромолекулярного синтеза. При этом активность ГР, которая метаболически связана с уровнем Г6ФДГ, не зависит от полиморфизма гена GSTM1. Уровень притока субстратов на реакции гликолиза через Г3ФДГ у больных данной группы повышен относительно контрольного диапазона и соответствует уровню при GSTM1+. Однако интенсивность терминальных реакций анаэробного окисления глюкозы у больных мужчин с генотипом GSTM1 0/0 повышен, что характеризуется увеличением активности анаэробной реакцией ЛДГ. Только при GSTM1 0/0 у больных НМРЛ повышается активность МДГ, что определяет увеличение интенсивности терминальных реакций цикла трикарбоновых кислот. Причем, повышение активности МДГ у больных с данным генотипом по GSTM1 может также определяться увеличением уровня шунтирующей реакции НАДФМДГ, что также обусловливает высокую интенсивность реакций липидного анаболизма. В то же время, интенсивность субстратного взаимодействия между циклом Кребса и реакциями аминокислотного обмена не зависит от полиморфизма гена GSTM1.

В целом особенностью метаболизма лимфоцитов крови у больных с GSTM1 0/0 (в сравнении с метаболическими процессами при GSTM1 +) определяется повышенной активностью ряда реакций макромолекулярного синтеза, терминальных реакций гликолиза и реакций, определяющих интенсивность аэробного дыхания.

В зависимости от полиморфизма гена GSTM1 выявляются различия в корреляционных взаимосвязях между размером опухоли и активностью метаболических ферментов лимфоцитов крови. Обнаружено, что только при GSTM1+ выявляются отрицательные корреляционные связи размера опухоли с уровнями активности ЛДГ (г = -0,35, р = 0,027), НАДФГДГ (г = - 0,61, рк повышению интенсивности перекисных процессов, а, во-вторых, к снижению пролиферативной способности лимфоцитов лимфоузлов. В то же время, при снижении интенсивности метаболических процессов цитоплазматического компартмента в клетках иммунной системы больных раком легкого при GSTM1 0/0 выявляется повышение активности НАДГДГ, что может стимулировать интенсивность субстратного потока по циклу трикарбоновых кислот и соответственно повышать уровень аэробного дыхания.

Таким образом, метаболизм лимфоцитов крови у больных НМРЛ с генотипом GSTM1 + характеризуется снижением интенсивности пластических процессов, зависящих от продуктов пентозофосфатного цикла, активности переноса продуктов липидного катаболизма через Г3ФДГ на реакции гликолиза, но при повышении уровня анаэробного окисления глюко

зы. Особенностью метаболизма лимфоцитов крови у больных с GSTM1 0/0 (в сравнении с метаболическими процессами при GSTM1+) определяется повышенной активность ряда реакций макромолекулярного синтеза, терминальных реакций гликолиза и реакций, определяющих интенсивность аэробного дыхания. При генотипе GSTM1 0/0 в лимфоцитах региональных лимфоузлов (в сравнении с метаболическими процессами при GSTM1 +) значительно снижается интенсивность пластических процессов, зависящих от активности пентозофосфатного цикла, а также уровень терминальных реакций гликолиза. Выявленная при генотипе GSTM1 0/0 снижение активности ГР может привести к повышению интенсивности перекисных процессов и к снижению пролиферативной способности клеток иммунной системы. Однако при снижении интенсивности метаболических процессов цитоплазматического компартмента в клетках иммунной системы лимфоузлов у больных раком легкого при GSTM1 0/0 генотипе выявляется изменения метаболических показателей, характеризующих стимулирование интенсивности субстратного потока по циклу трикарбоновых кислот, что соответственно может повышать уровень аэробного дыхания.

<< | >>
Источник: Савченко А.А.. Основы клинической иммунометаболомики . Новосибирск: Наука 2012. 2012

Еще по теме Активность НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов у больных раком легкого в зависимости от полиморфизма гена GSTM1:

  1. Особенности уровней активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в зависимости от полиморфизма гена р53 у больных раком легкого
  2. Уровни активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов на разных стадиях немелкоклеточного рака легкого
  3. Особенности метаболизма лимфоцитов у больных раком легкого
  4. Возникновение зависимости
  5. Глава 8 Анализ зависимостей
  6. Анализ зависимостей
  7. Оценка зависимости пациента от кардиостимулятора
  8. 30.Лекарственная зависимость и злоупотребление лекарствами
  9. ЦИТОХРОМ Р450-ЗАВИСИМЫЕ МОНООКСИГЕНАЗЫ
  10. РЕФЕРАТ. К ВОПРОСУ О ЗАВИСИМОСТИ К БЕНЗОДИАЗЕПИНАМ2018, 2018
  11. Глава 5 .ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ И БИОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ АНТИБИОТИКОВ
  12. Переломный момент в лечении больных раком