<<
>>

Аспириноподобное действие глюкокортикоидов

Ко времени написания книги невозможно было дать полное объяснение противовоспалительного действия глюкокортикоидов, оказывающих влияние на воспаление на различных уровнях. Но по крайней мере некоторые их эффекты можно объяснить действием на фермент, встроенный в мембрану и называемый фосфолипазой А2.

Исследование, приведшее к этому выводу, было предпринято в начале 70-х годов. Открытие угнетения биосинтеза простагландинов аспириноподобными препаратами (см. главу 25) побудило к изучению влияния других типов препаратов на образование простагландинов.

Предполагалось, что если фармакологическая активность аспириноподобных препаратов связана со способностью блокировать биосинтез простагландинов, то и другие противовоспалительные препараты могут иметь подобный механизм действия.

Интерес многих исследователей был привлечен к стероидам. При расшифровке механизма действия аспириноподобных препаратов было обнаружено, что стероидные противовоспалительные препараты не действуют на микросомную циклооксигеназу даже при очень высоких концентрациях. Однако стероидные препараты проявляют ряд эффектов аспириноподобных препаратов, которые, вероятно, связаны с угнетением биосинтеза простагландинов; поэтому сохранялось предположение о вмешательстве стероидов в обмен простагландинов. В табл. 27 сравнивается антициклооксигеназная активность четырех аспириноподобных препаратов и четырех противово-

спалительных стероидов. Препараты обоих типов эффективны в системах, определяющих противовоспалительную активность (отек лапки крыс), но циклооксигеназу блокируют только аспириноподобные препараты. В связи с этими данными возникает и теоретическая проблема, поскольку непонятно, почему стероиды, будучи мощными противовоспалительными

препаратами, не вмешиваются в биосинтез простагландинов.

Означает ли это, что они имеют совершенно иной механизм действия? Или же простагландины не играют важной роли в воспалении? В ряде работ, опубликованных в начале и середине 70-х годов, убедительно показано, что стероиды способны блокировать образование простагландинов, хотя и при помощи механизма действия, отличного от аспириноподобных веществ.

Gryglewski и его сотрудники обнаружили, что кортикостероиды, гидрокортизон и декса- метазон предупреждают вызванное норадреналином выделение простагландинов в пер- фузируемых мезентериальных сосудах кроликов, а также антигениндуцированное выделение простагландинов в перфузируемых легких морских свинок. Прямое превращение арахи- новой кислоты стероидами в этих моделях не блокировалось, поэтому место блока не связано ни с циклооксигеназой, ни с «механизмами выделения». Действительно, исследователи пришли к заключению, что кортикостероиды действуют посредством ограничения

доступности субстрата. Эта точка зрения вскоре получила подтверждение в ряде исследований. В изящных экспериментальных работах, опубликованных в 1976 и 1977 гг. Levin и его группа, используя культуры клеток, меченных арахидоновой кислотой, содержащей тритий, смогли продемонстрировать подавле

ние распада фосфолипидов и, следовательно, угнетение выделения арахидоната.

Для понимания этого факта следует вспомнить, что простагландины образуются из арахидоновой кислоты. В большинстве клеток количество свободной арахидоновой кислоты очень невелико, хотя в виде различных эфиров она присутствует в высоких концентрациях. Поскольку простагландины в клетке не хранятся (они выделяются немедленно после синтеза), фактором, лимитирующим скорость их биосинтеза, является доступность субстрата. Одной из начальных стадий формирования простагландинов является выделение из пула эфиров субстрата-арахидоновой кислоты.

Наибольшее доверие внушает, гипотеза, согласно которой главным источником арахидоновой кислоты служат фосфолипиды, а фермент, необходимый для выделения субстрата, является фосфолипазой А2.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме Аспириноподобное действие глюкокортикоидов:

  1. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов
  2. Влияние глюкокортикоидов на системы организма
  3. Опасность длительного применения глюкокортикоидов
  4. Уровни подавления воспаления глюкокортикоидами
  5. Внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидов
  6. Влияние глюкокортикоидов на обменные процессы и его связь с побочными эффектами
  7. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
  8. Индукция синтеза глюкокортикоидами белкового ингибитора фосфолипазы А2
  9. Подавление глюкокортикоидами фосфолипазы А2 в перфорируемом легком морских свинок
  10. Механизмы действия ГК
  11. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  12. «Негенамнь, из» механизмы действия ААС .Андрогены как антикатаболики
  13. Механизм действия
  14. Действие на ферменты
  15. Биологическое действие
  16. Проаритмическое действие