<<
>>

Биохимические эффекты D- пеницилламина

Многие биохимические эффекты D-пеницилламина определяются его способностью образовывать комплексы с ионами меди и разрушать дисульфидные связи.

Комплексы D-пеницилламин-медь обладают перекисной дисмутазной активностью, т.

е. они способны инактивировать свободные кислородные радикалы, образующиеся при дыхательном взрыве фагоцитирующих клеток (см. главу 3). Ранее показано, что перекисные ионы и другие свободные радикалы принимают участие в поддержании хронического

воспаления, а также инициируют и поддерживают аутоиммунные реакции при РА. Пере- кисная дисмутаза, осуществляющая защиту от перекисных радикалов, в синовиальной жид-

кости не определяется. Поскольку стимулированные ПМЯЛ генерируют перекисные радикалы со скоростью до 10 нмоль/106 клеток в минуту и типично обнаруживаются в синовиальной жидкости в концентрации 107 кле- ток/мл, они представляют собой потенциально большой источник повреждающих свободных радикалов кислорода. Таким образом, постулированный механизм действия D-пеницилла- мина при РА - его активность в качестве пере- кисной дйсмутазы.

В недавних исследованиях установлено, что D-пеницилламин способен влиять на иммунный ответ. В экспериментах in vitro D-пеницилламин в присутствии меди подавляет пролиферацию, индуцированную митогенами. Это действие связано с Т-помощниками и Т-суп-рессорами, тогда как В-клетки остаются ин-тактными. Подавление отменяется каталазой, что свидетельствует о прямом или косвенном участии перекиси водорода. Значение подавления пролиферации Т-клеток неясно, поскольку количество и функции Т- и В-лимфоцитов у больных РА, леченных D-пеницилламином, не изменяется. Однако безлимфоцитарные супернатанты, полученные при обработке лимфоцитов больных РА, леченных D-пеницилламином и при последующей инкубации лимфоцитов с D-пеницилламином in vitro, значительно уменьшают образование коллагена-зы культивируемыми синовиальными клетками. Сам по себе D-пеницилламин не нарушает продукции коллагеназы синовиальными клетками, что предполагает косвенное (опосредованное лимфоцитами) действие препарата.

D-пеницилламин также образует комплексы с фосфатом пиридоксаля, что приводит к антагонизму с витамином В6. Так как фосфат пиридоксаля необходим для поддержания иммунного ответа, то иммунодепрессивная активность препарата может объясняться антагонизмом. Однако другие препараты с антивитаминной (против В6) активностью неэффективны при лечении РА. Кроме того, многие ферменты организма (особенно переносящие аминокислоты) зависят от фосфата пиридоксаля в качестве кофактора и поэтому также угнетаются D-пеницилламином. Однако прямых доказательств фармакологической активности D-пеницилламина, которая не была бы связана с образованием комплексов с данным фактором, пока нет.

D-пеницилламин дозозависимо индуцирует патологические сшивки коллагена. Для объяснения этой активности постулированы два ме

ханизма. Во-первых, D-пеницилламин, образуя хелатные соединения с медью, может подавлять лизил-оксидазу (медьсодержащая оксида-за), которая катализирует окислительное де

заминирование е-аминогрупп некоторых ли- зильных и оксилизильных остатков. В норме реакция приводит к образованию реактивных альдегидов, необходимых для образования межи внутримолекулярных перекрестных связей в молекуле коллагена. Однако если in vitro легко получить высокие концентрации D-

пеницилламина, которые необходимы для подавления фермента, то in vivo, вероятно, они не достигаются. Во-вторых (более вероятно), подавление in vivo достигается в результате образования умеренно стабильных комплексов между D-пеницилламином и предшественниками реактивных альдегидов, необходимых для формирования связей в коллагеновой молекуле. Это приводит к повреждению связей и сопутствующему увеличению растворимого коллагена. Поскольку D-пеницилламином повреждается только коллаген I типа (обнаруженный в коже), а коллаген костей, ревматоидного синовия, кровеносных сосудов и желудочно-кишечного тракта резистентен к препарату, подобная активность, вероятно, не может играть важной роли в общем механизме действия D- пеницилламина при РА.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Биохимические эффекты D- пеницилламина:

  1. D -пеницилламин
  2. PENICILLAMINUM ПЕНИЦИЛЛАМИН
  3. Текущие изменения морфологического и биохимического состава крови. Референтные величины (показатели нормы) морфологического и биохимического состава крови (табл. 7.5—7.12)
  4. Раздел I. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ
  5. Раздел II. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ МОЧИ
  6. Раздел IV. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЖЕНСКОГО МОЛОКА
  7. Раздел VI. БИОХИМИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ В ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ.
  8. Биохимические характеристики
  9. Раздел III. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ
  10. РАЗДЕЛ V. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЖЕЛУДОЧНОГО И ДУОДЕНАЛЬНОГО СОДЕРЖИМОГО
  11. БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ УСТОЙЧИВОСТИ
  12. Биохимическая диагностика
  13. БИОХИМИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ В ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ.
  14. Побочные эффекты
  15. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ