<<
>>

Действие на внутриклеточные органеллы

Основное действие хлорохина почти наверняка связано с распределением препарата во внут-

Рис.

126. Влияние хлорохина (хингамина) на внутрилизосомный рН макрофагов. В первые 20 мин проводилась перфузия средой, содержащей 10 мкМ хлорохина. (По Okhuma, Poole, 1978.)

риклеточных органеллах с низкими значениями рН. Недиссоциированное вещество способно проникать через клеточные мембраны в такие органеллы, как эндосомы (с рН около 5) и лизосомы (где рН равен 4). В обоих клеточных отсеках закисление достигается посредством электрогенных протонных насосов. После проникновения в эти органеллы соединения протонируются, становясь менее

липофильными. Таким образом, препараты улавливаются данными отсеками, в результате чего рН органелл возрастает. Под действием хлорохина рН лизосом может достигнуть 6 (рис. 126).

Действие препарата определенным образом сказывается на таких функциях органелл, как рециклинг рецепторов в эндосомах и протео-лиз в лизосомах.

Рецепторы клеточной поверхности ряда лигандов интернализируются после взаимодействия лиганд-рецептор. Комплексы лиганд- рецептор сначала образуют углубление, покрытое клатрином, а затем погружаются внутрь

в закрытых везикулах, из которых исключена значительная часть мембранного белка. Это приводит к 1000-10000-кратному повышению концентрации рецепторных белков по отношению к плазматической мембране. Покрытие везикулы слущивают клатрин, и при слиянии нескольких везикул образуются эндосомы с рН, равным 5.

Большинство рецепторов связывает лиганды при рН 7 и легко диссоциирует при рН 5. Некоторые типы рецепторов возвращаются в плазматическую мембрану, а их лиганды проходят в лизосомы для деградации. Ряд гормональных рецепторов не отсоединяется от своих лигандов и целым комплексом попадает в лизосомы. Последующая деградация комплекса используется для обратной регуляции рецептора. Некоторые типы рецепторов постоянно интернализируются даже в отсутствие лиганда (рис. 127).

В отличие от эндосом только прелизосо- мальные отсеки играют важную роль в транспорте белков из одной части клетки в другую, и их функция аналогична функции комплекса Гольджи в биосинтетическом белковом отборе.

Хлорохин и другие слабые основания (метиламин, NH4CI), как и ионофоры, вызывающие повышение рН в этих внутриклеточных

отсеках, влияют на рециклинг рецепторов через эндосомы: рецепторы остаются в органел-лах, и их число на клеточной поверхности уменьшается. Препараты влияют и на функцию лизосом, в результате чего снижается

внутрилизосомальный протеолиз.

Однако некоторые авторы считают, что рециклинг не абсолютно зависит от низких значений рН эндосом и лизосом, а указанные препараты лишь замедляют его, но не блокируют полностью.

Кроме того, хлорохин подавляет слияние внутриклеточных везикул, вследствие чего их число и объем возрастают, а плотность уменьшается. Это может быть результатом изменения рН. В некоторых клетках подавление слияния везикул может быть связано с эк-зоцитозом.

В большинстве экспериментальных исследований влияния хлорохина на рН внутриклеточных органелл использовались более высокие концентрации препарата, чем те, которые могут быть достигнуты в клинических условиях. Так, Okhuma и Poole (1978) в классическом исследовании этого эффекта использовали концентрацию 100 мкМ (см. рис. 126). Однако необходимо отметить, что ввиду неравномерного распределения препарата в клетке и, следовательно, его аккумуляции более

низкие концентрации со времен будут иметь тот же эффект.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме Действие на внутриклеточные органеллы:

  1. Внутриклеточная вода
  2. Внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидов
  3. Значение оксидоредуктаз в системе внутриклеточного метаболизма
  4. Роль оксидоредуктаз в системе внутриклеточного обмена
  5. Действие на медиаторы воспаления
  6. Механизмы действия ГК
  7. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  8. Механизм действия
  9. Действие на ферменты
  10. Биологическое действие
  11. Проаритмическое действие
  12. Действие на нуклеопротеины
  13. 1. Введение: принципы действия лекарственных веществ
  14. Сердечный потенциал действия
  15. Механизм действия антибиотиков
  16. Местные различия потенциала действия