<<
>>

Гистамин как медиатор

Гистамин, или В-имидазолилэтиламин, был независимо, но почти одновременно выделен из биологического источника и синтезирован химическими методами. Kitscher идентифицировал его в качестве активного начала спорыньи, a Windaus и Vogt получили его путем синтеза.

Dole и его коллеги начали и продолжили интенсивное исследование биологического действия гистамина.

Dale и Schultz независимо друг от друга показали, что реакция гиперсенситивности немедленного типа (анафилактическая реакция) является прямым следствием взаимодействия антигена и ткани, сенсибилизированной антителами. Dale показал, что нанесение гистамина на гладкую мышцу in vitro или (в определенной мере) внутривенная инъекция гистамина животным воссоздает многие признаки анафилактической реакции. В то же время Abel и его сотрудникам удалось экстрагировать гистамин из тканей; впоследствии он был обнаружен практически во всех тканях млекопитающих. Особенно много гистамина в коже, легких, кишечнике, но больше всего-в слизистой оболочке желудка.

Таким образом, уже в самых ранних исследованиях было установлено присутствие гистамина в тех тканях, где наблюдаются анафилактические и аллергические реакции. Кроме того, нанесение экзогенного гистамина на изолированные ткани и введение его живот-

ным воспроизводит ряд признаков таких реакций.

Некоторое время спустя Bartosch, Feldberg и Nagel подтвердили еще один критерий. Они показали, что антигенная стимуляция сенсибилизированной ткани легких (модель гипер- сенситивности немедленного типа) вызывает выделение гистамина из тканей. Последующие исследования показали выделение гистамина кожей при воспалении, обусловленном высокой температурой.

После работы Dale, где было продемонстрировано сокращение мышц в ответ на гистамин, и более позднего исследования, показавшего (более специфически) сокращение гладких мышц бронхиол, Lewis показал, что внутрикожная инъекция гистамина почти всегда воспроизводит утроенный ответ кожи на повреждение.

Утроенная кожная реакция на повреждение заключается в локальном покраснении непосредственно в точке повреждения, которое быстро распространяется (по окружности) на несколько сантиметров. По мере уменьшения красноты начинает развиваться локальный отек (вокруг места травмы). Все эти признаки возникают после введения гистамина, но отсутствуют при введении изотонического раствора хлорида натрия. Покраснение при утроенном ответе кожи является результатом расширения артериол гистами-ном, тогда как отек (или волдырь) обусловлен протеканием жидкости из посткапиллярных венул, проницаемость которых увеличивается под действием гистамина. Эти прямые наблюдения действия гистамина на сосуды кожи соответствуют таковым Dale, отметившего сосудорасширяющие эффекты гистамина in vivo. Гистаминовый шок, развивающийся после внутривенного введения гистамина животным, характеризуется выраженной гипотонией и спазмом бронхов и весьма напоминает анафилактический шок.

Таким образом, гистамин соответствует критериям, согласно которым медиатор должен вызывать определенные эффекты после его введения как in vitro, так и in vivo. Гистамин вызывает расширение сосудов, повышение их проницаемости и сокращение гладких мышц, а также зуд и боль в месте инъекции (в некоторых областях). Гистамин не дает лишь одного признака острого воспаления-накопления клеток в месте воспаления.

Знания о существовании гистамина в тканях и его выделении под действием воспалительных и иммунных стимулов значительно расширились благодаря классическим исследованиям Riley и West, идентифицировавших тка невые тучные клетки как главный источник гистамина. Гистамин присутствует также в ба- зофильных лейкоцитах крови и (у некоторых видов) в тромбоцитах. Кроме того, гистамин содержится в нейронах головного мозга я в слизистой оболочке желудка, однако эти его источники, по-видимому, не играют роли в воспалении.

Идентификация тучных клеток как тканевых депо гистамина побудила к проведению исследований, показавших, что иммунный стимул способен инициировать выделение гистамина (см.

главу 2).

Кроме того, многие воспалительные стимулы, такие как СЗа, С5а, физическая травма и разнообразные химические вещества, вызывают выделение гистамина из тучных клеток.

Тучные клетки и базофильные лейкоциты,- помимо выделения гистамина, способны синтезировать его с помощью фермента гистидиндекарбоксилазы. Kahlson показал, что практически все ткани способны к образованию гистамина. В ряде работ продемонстрировано ускорение синтеза гистамина вследствие воспалительных реакций на физические, химические и бактериальные стимулы. Таким образом, синтез гистамина и его выделение из префор- мированных хранилищ вносят вклад в пул медиатора при воспалительной реакции.

Ферменты, осуществляющие катаболизм гистамина,-диаминоксидаза и метилтрансфе- раза неспецифичны для гистамина и широко распространены в тканях. Поэтому критерий существования специфической системы терминации действия гистамина неприменим для оценки его медиаторной функции, однако необходимые ферменты определенно доступны.

Для выяснения роли гистамина был использован интересный, но не дающий окончательного решения подход с применением конкурентных антагонистов. Первые мощные антагонисты гистамина (называемые теперь Ш-ан- тагонистами) эффективны in vitro в препаратах изолированных гладких мышц. Антагонисты частично подавляют эффекты экзогенного гистамина у животных. Bain показал, что анти- гистаминные препараты уменьшают кожные реакции на введенный гистамин у человека. Однако те же препараты в основном неэффективны в экспериментальных моделях воспаления, а также при воспалительных и аллергических заболеваниях человека.

Одним из безусловных заключений, сделан

ных на основании этих наблюдений, является отрицание гистамина как медиатора острой воспалительной или аллергической реакции. Но такое заключение трудно было поддержать с учетом остальных данных, приведенных выше и имеющих явно противоположную направленность. Поэтому были приведены другие объяснения и выдвинуто предположение, что гистамин, выделяясь локально (в месте воспаления), достигает концентрации, которая может снимать эффекты клинически достижимых концентраций антигистаминных препаратов.

Другим возможным объяснением является существование нескольких типов рецепторов гистамина, которые обладают разной чувствительностью к блокаде антагонистами. Это представляется вполне вероятным, поскольку индуцированная гистамином секреция кислоты в желудке полностью нечувствительна к анти- гистаминным препаратам. Возможно также, что гистамин, опосредуя некоторые проявления острого воспаления, не является чистым медиатором. Как мы увидим далее, элемент истины есть в каждом из этих предположений. Исходя из наблюдений Schild в отношении резистентности к антигистаминным препаратам, вызванной гистамином секреции желудочной кислоты, Black разработал группу Н2- антагонистов гистамина, которые подавляют эту секрецию. Таким образом, был открыт путь к исследованию значения H1- и Н2-рецеп-торов в воспалительных и иммунных реакциях. Экспериментальная работа, выполненная в последнее десятилетие, скорее осложнила наше понимание этого вопроса, нежели внесла в него какую-то ясность. Не вызывает особых сомнений то, что классические воспалительные эффекты гистамина опосредуются Hj-рецепторами. Однако вазодилатация, вызванная гистамином. сильнее подавляется Нх-антагонистами в присутствии Н2-антагонистов, что предположительно способствует действию Н2 рецепторов. Не исключается также небольшой Н2-эффект в дополнение к выраженному - эффекту при вызванном гистамином повышении венозной проницаемости; ^-рецепторы, по-видимому, участвуют и в возникновении зуда, вызванного гистамином. Однако комбинация Н1 и Н2-антагонистов не обеспечивает существенно большей эффективности лечения при гиперсенситивности немедленного типа и воспалительных заболеваниях в сравнении с применением только Ні -антагониста, эффективность которого, как уже отмечалось, лишь несколько выше маргинальной. Исключение из этого правила составляют некоторые воспалительные заболевания кожи. При различных формах крапивницы и атопическом дерматите уровень гистамина в крови, оттекающей из области поражения, повышается. Эти заболевания чувствительны к Н1-антаго-нистам и в большей степени-к комбинации Н1- и Н2- антагонистов.

В недавних исследованиях была показана возможность существования третьего класса гистаминовых рецепторов, названных Н3-ре- цепторами, и описаны специфические антагонисты для этих рецепторов. Однако участие этого предполагаемого Н3-рецептора в гиперсенситивности и воспалительных реакциях пока не определено.

Таким образом, значительная часть представленных данных соответствует критериям, позволяющим признать гистамин медиатором воспалительных реакций и повышенной чувствительности немедленного типа. Но, как это следует из изложенного выше (и будет еще более очевидным в следующих главах этой части), гистамин является не единственным медиатором данных реакций. Постулат Dale о выделении одним нервом только одного передатчика в настоящее время пересматривается, а возможность существования нескольких передатчиков в одном нейроне делает трудной эволюцию предполагаемых передатчиков. В случае медиации аллергии и острого воспаления ситуация еще сложнее.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме Гистамин как медиатор:

  1. Гистамин - медиатор аллергических и воспалительных реакций. М.М. Дейл, Дж. К. Формен (М. М. Dale, J. С. Foreman)
  2. Гистамин как регулятор
  3. Лимфокины как медиаторы воспаления
  4. Действие на медиаторы воспаления
  5. Медиаторы тромбоцитов
  6. Критерии оценки медиаторов
  7. Сосудорасширяющие медиаторы
  8. Взаимодействие медиаторов
  9. 21.Медиаторы центральной системы
  10. Секреция гистамина
  11. МЕДИАТОРЫ
  12. МЕХАНИЗМ ОСВОБОЖДЕНИЯ ГИСТАМИНА
  13. ИСТОЧНИК ГИСТАМИНА В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ
  14. ОСНОВНЫЕ ПУТИ ИПАКТИВИРОВАГШЯ ГИСТАМИНА
  15. РОЛЬ ГИСТАМИНА В МЕХАНИЗМЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
  16. КРИТИКА ГИСТАМИННОЙ ТЕОРИИ АНАФИЛАКСИИ
  17. ОСНОВНЫЕ ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ ГИСТАМИНА В ОРГАНИЗМЕ
  18. Удовлетворяет критериям идеального Ш-блокатора гистамина.
  19. РЕФЕРАТ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕДИАТОРАХ ЛИХОРАДКИ И ИХ РОЛЬ В ПАТОЛОГИИ2018, 2018
  20. Исследование механизма действия хромогликата in vitro. Подавление выделения гистамина тучными клетками