<<
>>

Гистамин как регулятор

Оценка роли гистамина еще больше усложнилась недавними исследованиями, показавшими, что гистамин, помимо его действия как медиатора, осуществляет функцию регулятора. Как свидетельствуют многочисленные исследования in vitro, гистамин изменяет реакции различных клеток на другие медиаторы, а также на воспалительные и иммунные стимулы.

В некоторых из этих работ отмечается регуляторная провоспалительная активность гистамина, однако данные большинства исследований указывают на наличие антивоспалительных ,и(или) иммуносупрессивных эффектов. В целом установлено, что первый эффект связан с действием на H1-рецепторы, а второй-на рецепторы Н2. Во многих публикациях такие выводы основываются на экспериментах, в которых эффект гистамина (нередко только в одной концентрации) подавляется Н1- или Н2-ан-

Рис. 43. Подавление аналогами гистамина стимуляции лимфоцитов конканавалином-А (25 мкг/мл-1) у морских свинок.

Кривая с темными кружками-гистамин, с квадратами -4- метилгистамин, с треугольниками - 2-метилгистамин, со светлыми кружками - 3-метилгистамин. Каждая точка представляет среднее значение и стандартную ошибку 12 двойных образцов в трех экспериментах. Результаты выражены в процентах подавления включения [3Н]- тимидина в лимфоциты, стимулированные одним митогеном. N. В. Оценка Н2-антагонистов в данном тесте невозможна, поскольку они сами обладают прямыми эффектами [Beets, Dale-Br. J. Pharmacol., 1979, 66, 365].

тагонистами (также взятыми в одной, достаточно высокой концентрации, обычно 10-4 10-3 М). Подобные результаты могут служить лишь грубым указанием на участие рецепторов; с фармакологической же точки зрения здесь требуются дополнительные количественные исследования.

Прежде всего необходимо установить четкую зависимость доза - эффект для специфических агонистов с определением порядка величин, например импромидин > гистамин > димаприт или 4-метилгистамин > > 2- метилгистамин для Н2-эффектов и гистамин > 2- тиазолилэтиламин > 2-метилгистамин > 2-

пиридилэтиламин-для Н1-эффектов (рис. 43). Но для более точного определения типа рецепторов (Н1 или Н2, или ни тот, ни другой) необходимо выявить селективный эффект специфического конкурентного антагони-ста, включая параллельность кривых доза-эффект для гистамина или соответствующего агониста, что позволяет вычислить значение KD, основанное (если возможно) на построении графика Шилда[1]. Хотя эксперименты, необхо

димые для определения константы диссоциации конкурентного антагониста регуляторного действия гистамина, часто включают измерение подавления ингибирования и достаточно трудны в выполнении, они тем не менее возможны и дают полезные результаты (рис. 44).

Расчет на более точные исследования рецепторов- вовсе не проявление педантичности. Поскольку полученная в них информация будет иметь важное значение не только для понимания биологической роли гистамина, но и для разработки новых лекарств на основе возможных регуляторов эффектов.

Следующим важным моментом интерпретации значимости полученных результатов является соответствие между изменениями ответа эффекторных клеток при различных концентрациях гистамина и условиями, достижимыми in vivo. Интересно, что концентрация гистамина в одной грануле крысиных тучных клеток достигает почти молярных значений, а локальная концентрация гистамина в ткани после секр еции тучных клеток может составлять 10 - 10- М, хотя вряд ли столь высокие концентрации распространяются на большие расстояния и сохрняются длительное время. Тем не менее небольшой процент изменений эффекта при очень высоких концентрациях гистамина свидетельствует не в пользу серьезной значимости гистамина in vivo.

Все это следует учитывать при оценке исследований in vitro возможной регуляторной роли гистамина.

Противовоспалительное регуляторное действие

В некоторых опубликованных работах сообщается о стимулирующем или противовоспалительном действии гистамина на эозинофилы: усиление хемотаксиса при концентрации 1(Г6 М, увеличение экспрессии СЗЬ- и С4-ре- цепторов и увеличение гибели шистосомул. Предполагается участие Hi-рецепторов, однако окончательная идентификация не проведена

Противовоспалительное и иммуносупрессивное регуляторное действие

Многие исследования свидетельствуют об ингибиторном эффекте гистамина. Гистамин при концентрации 107- Ю-5 М, как сообщается, уменьшает выделение гистамина из человеческих базофилов, действуя на Н2-рецепторы, и приведенные доказательства достаточно убедительны, как это видно на рис. 44 (хотя более высокое дозовое отношение было бы еще более убедительным). Гистамин также уменьшает хемотаксис базофилов человека. Существуют противоречивые данные о прямом значительном влиянии гистамина на активность нейтрофилов и малоубедительные результаты его действия на макрофаги. В отношении лимфоцитов отмечается четко определенное действие

у мышей на Н2-рецепторы и умеренное подавление Т-клеточной цитотоксичности, направленной против аллогенных клеток. По крайней мере в 10 исследованиях показано подавление гистамином пролиферации Т-лимфоцитов у морских свинок, мышей и человека. В большинстве из них выявлен умеренный эффект при

высоких концентрациях (10------ 10~ М), хотя в

условиях специального определения заметные эффекты наблюдаются при низких концентрациях (Ю~ 0-10~ М). Приведены данные как в пользу, так и против участия Н2-ре- цепторов в этих реакциях. По некоторым данным, наблюдаемые эффекты связаны с активацией супрессорных клеток.

В некоторых экспериментальных исследованиях влияния гистамина на легкие возник вопрос, насколько индуцированный гистамином бронхоспазм, опосредуемый Н,-рецепторами, модулируется индуцированной гистамином релаксацией, опосредуемой Н2-рецептора-ми. В легких морских свинок сокращение гладких мышц, вызываемое селективным Hj-aro-нистом 2-пиридилэтиламином, отменяется Н2- агонистом димапритом (рис.

45). Эффект

димаприта может быть заблокирован некоторыми конкурентными Н2-антагонистами, значение рА2 для которых свидетельствует об опосредовании Н2-рецепторами релаксации, вызванной димапритом. Так как указанные эксперименты выполнялись на паренхиматозных полосках, то вполне возможно, что часть Н 2-агонистических эффектов обусловлена известным Н2-вазодилататорным действием на

легочные кровеносные сосуды. Наличие Н2-ре- цепторов в легких морских свинок было подтверждено в исследовании связывания (см. ниже). Показано также потенцирование Н2-анта- гонистами бронхоспазма, вызванного гистамином в изолированных бронхах человека. Однако Н2-антагонисты не влияют на бронхоспазм, вызванный антигеном. В ряде исследований не удалось показать бронхорасширяющий эффект гистамина, но эти эксперименты могут быть подвергнуты критике за недостаточно широкий диапазон доз препарата. Вообще, как нам кажется, опосредованный Н2-рецепторами

бронхорасширяющий эффект гистамина, который наблюдается у морских свинок, у человека слишком мал и не имеет существенного значения при астме.

Возможно, необходимо принять во внимание, что ингибиторный эффект гистамина может быть обусловлен предполагаемыми Н3-ре- цепторами. Заявлено существование таких рецепторов на гистаминергических нервах, оканчивающихся в ткани головного мозга. Они контролируют синтез и выделение гистамина. Получены доказательства, что стимуляция Н3- рецепторов уменьшает синтез и выделение гистамина в легких, селезенке и коже крыс. Предполагается также присутствие Нз-рецеп- торов на тучных клетках, где они модулируют выделение гистамина.

Получение убедительных доказательств существования Н3-рецепторов позволит объяснить некоторые противоречия относительно регуляторной роли гистамина в иммунном ответе, поскольку импромидин, мощный агонист Н2-рецепторов, является не менее мощным антагонистом Н3-рецепторов.

Рис. 45. Кумулятивная кривая доза - ответ при релаксации полоски легкого морских свинок (сокращенной 100 мкМ 2- пиридилэтиламина, 2-ПЭА) под действием димаприта. Вертикальные линии и концентрации указывают на каждое добавление димаприта [Foreman, Rising, Webber- Br. J. Pharmacol., 1985, 86, 465-473].

Исследования связывания меченого гистамина с различными типами клеток не слишком способствовали пониманию рецепторов, таи как в них определялись главным образом захват клеткой и(или) его катаболизм. Изучение связывания высокоспецифичных меченых Н1 и Н2-антагонистов и возможных ^-антагонистов с высокой активностью может дать больше информации о типах гистаминовых) рецепторов на различных клетках воспаления, хотя даже присутствие рецептора к лиганду не обязательно означает наличие физиологического ответа клетки на лиганд. В дыхательных путая морских свинок связывание 3Н-мепира- мина использовалось для идентификации Н,-рецептора, опосредующего бронхоспазм, а связывание 3Н-тиотидина-для идентификации Н,-рецептора. Насыщаемое специфическое связывание 3Н-тиотидина легкими морских свинок (рис. 46) замещалось рядом Н2-антагони-стов. Значения KD, полученные методами связывания, четко соответствуют величинам KD, полученным при использовании антагонистов: а) для блокирования бронхорасширяющего действия гистамина (см. выше); б) для блокирования стимуляции гистамином аденилатци- клазы легких у морских свинок. Таким образом, в легких морских свинок фармакологические и биохимические показатели совпадают с данными, полученными методами связывания с Н2-рецепторами. Однако вопрос о локализации описанных выше Н2-рецепторов-на гладких мышцах дыхательных путей, на гладких мышцах сосудов, на тучных или каких-либо других клетках - остается открытым.

Гистамин, как было показано выше, широко распространен в организме и, вероятно,

Рис. 46. Специфическое связывание Н2-антагониста [3Н]-тиотидина с гомогенатом легкого морских свинок и график Скэтчарда для специфического связывания. К, = 8 нМ; Вмакс = 28 фмоль/мг белка [Foreman, Norris, Rising, Webber.-Br. J. Pharmacol., 1985, 86, 475-482].

присутствует в любой ткани, для которой постулируется наличие его регуляторной активности, а также ферментов, необходимых для его образования и распада. Кроме того, при некоторых клеточно-опосредованных ответах наблюдается базофильная инфильтрация, причем базофилы, составляя 0,5-1% лейкоцитов крови, достигают 20-60% инфильтрирующих клеток. Большое количество базофилов и соответственно высокие концентрации гистамина определяются в особые фазы реакции на кожные аллотрансплантаты, на укусы клещами, на вирус коровьей оспы и контактные аллергены.

Такие реакции с высоким уровнем базофилов особенно характерны для морских свинок, но они могут наблюдаться и у человека. У морских свинок было показано местное увеличение содержания гистамина в коже при замедленной гиперсенситивности туберкулинового типа. Пока не ясно, какую роль при этом играет гистамин-медиатора или модулятора (или, возможно, обе роли).

Трудно определить, обладает ли гистамин in vivo регуляторной функцией при аллергии и воспалении. Частично это связано с тем, что его медиаторная роль может осложнять ре-

зультаты; и, кроме того, некоторые специфические гистаминовые антагонисты (например, Н2-антагонисты) могут подавлять катаболизм гистамина и действовать, как Н2-агонисты им- промидин и димаприт. Тем не менее введение гистамина или других специфических Н2-аго- нистов может ослаблять реакции повышенной чувствительности замедленного типа у морских свинок, если оно осуществляется в индуктивную фазу реакции. В разных исследованиях эти эффекты относят либо только к Н2-рецеп- торным механизмам, либо к Н,- и л-механизмам. При адъювантном артрите крыс, в котором участвуют реакции клеточного и гуморального иммунитета, ежедневное подкожное введение гистамина дважды в день в диапазоне доз 0,3- 10 мг/кг вызывает дозозависи-мое уменьшение первичных и вторичных поражений. Тем не менее в данном исследовании нельзя исключить активации гипофизарно-адреналовой системы. Возможно, более важным является отсутствие явных свидетельств критического влияния Нг и Н2-антагонистов на клеточно-опосредованный иммунитет, что следует из практики

интенсивного клинического применения этих препаратов. В некоторых публикациях

сообщалось об иммуностимулирующем эффекте циметидина, хотя не вполне ясно, является ли это действие прямым или нет.

Таким образом, хотя результаты экспериментов in vitro и in vivo свидетельствуют о регуляторной роли гистамина, пока невозможно предоставить доказательства, удовлетворяющие критериям фармакологического вмешательства действия агента, модифицирующего наблюдаемые феномены. Возможно, это связано с тем, что гистамин является лишь одним из многих регуляторов, или же с другим фактором, а именно: его регуляторная активность опосредуется рецепторами, для которых еще не найдено адекватных антагонистов. Поэтому с большим интересом ожидаются результаты исследований новых Н3-агонистов и антагонистов.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме Гистамин как регулятор:

  1. Цитокины как регуляторы функции лимфоцитов. Интерлейкины
  2. Гистамин как медиатор
  3. Регуляторы пластических процессов
  4. Регуляторы энергетических процессов
  5. Секреция гистамина
  6. МЕХАНИЗМ ОСВОБОЖДЕНИЯ ГИСТАМИНА
  7. ИСТОЧНИК ГИСТАМИНА В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ
  8. ОСНОВНЫЕ ПУТИ ИПАКТИВИРОВАГШЯ ГИСТАМИНА
  9. РОЛЬ ГИСТАМИНА В МЕХАНИЗМЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
  10. КРИТИКА ГИСТАМИННОЙ ТЕОРИИ АНАФИЛАКСИИ
  11. ОСНОВНЫЕ ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ ГИСТАМИНА В ОРГАНИЗМЕ
  12. Удовлетворяет критериям идеального Ш-блокатора гистамина.
  13. Гистамин - медиатор аллергических и воспалительных реакций. М.М. Дейл, Дж. К. Формен (М. М. Dale, J. С. Foreman)
  14. Исследование механизма действия хромогликата in vitro. Подавление выделения гистамина тучными клетками
  15. Реферат. Иммунология как наука Иммунология как наука2017, 2017
  16. Лимфокины как медиаторы воспаления
  17. Как вы себя чувствуете?
  18. Как делается прививка?
  19. Как снять стресс
  20. Как выполнять асаны