<<
>>

Индукция синтеза глюкокортикоидами белкового ингибитора фосфолипазы А2

Как отмечалось выше, для проявления большинства эффектов стероидов необходимо связывание препарата с цитозольным рецепторным белком. Комплекс препарат-рецептор затем переносится в ядро, где начинается цепь событий, приводящих к биологическому эффекту.

Подобная ситуация наблюдается в легких; было показано, что легкие морских свинок содержат белковые растворимые глюкокортикоидные рецепторы, способные к связыванию [3Н]-дексаметазона. Интересно, что кортексо- лон, аналог глюкокортикоидов, предупреждает связывание дексаметазона с рецептором в данной системе, подавляя тем самым действие дексаметазона не менее эффективно, чем это наблюдается при введении ингибиторов синтеза РНК (актиномицина D), синтеза белка (пуромицина) или обоих (циклогексимид). Эти данные четко свидетельствуют о том, что (несмотря на короткий латентный период действия) стероиды вызывают антифосфолипазный эффект, индуцируя транскрипцию и трансляцию в легочных клетках-мишенях.

Одним из возможных объяснений этого может служить предположение, что стероиды инициируют синтез de novo (или секрецию)

антифосфолипазного фактора. В ряде последующих экспериментов были получены весомые доказательства этой гипотезы. Легкие морских свинок перфузировали в разных условиях (рис. 109, а). Перфузат из одного легкого (называемого легкое-генератор) реоксигениро- вали и подавали насосом в другое легкое (тестлегкое), получавшее также циклогексимид для подавления чувствительности к стероидам. Противовоспалительные стероиды вводили либо через легкое-генератор, либо прямо в перфузат (минуя генераторное легкое). Таким образом, единственная разница между перфузатами тестлегкого заключалась в прохождении (или непрохождении) стероидов через первое легкое. Для определения фосфо-липазной активности проводился биологический или

радиоиммунологический анализ.

Если стероиды инфузировали прямо в тестлегкое, они не влияли на фосфолипазную активность, но при их введении в легкое-генератор отмечалось существенное снижение фосфолипазной активности тест-легкого.

Сходные результаты были получены, когда стероиды вводили сначала в легкое-генератор, после чего легкие меняли местами. В этом случае подавленный фосфолипидный гидролиз на РФ восстанавливался, когда стероиды добавляли к тест-легкому.

Эти и подобные им эксперименты убедительно продемонстрировали высвобождение под действием стероидов некоторыми типами клеток легких сильного ингибитора фосфолипазозависимого биосинтеза простагландинов.

class="lazyload" data-src="/files/uch_group51/uch_pgroup72/uch_uch518/image/218.gif">

Несмотря на целесообразность модели пер- фузируемых легких, она не является типичной для многих типов экспериментальных моделей. Аналогичный эффект наблюдается при использовании некоторых других типов клеток.

Например, перитонеальные макрофаги крысы образуют простагландины при инкубации с бактериями. В присутствии глюко-кортикоидов это образование подавляется, но оно может быть восстановлено добавлением арахидоната. Последующие исследования показали, что эффект стероидов зависит от биосинтеза de novo белка и РНК; как и в легких, блокирующее действие стероидов связано с растворимым белком, выделяемым макрофагами. Определена связь между дозой гидрокортизона и количеством выделенного инги

биторного пептида, причем нижняя часть кривой доза - ответ проходит в области, соответствующей нормальной концентрации стероидов надпочечников в крови.

Характеристики белковых факторов перфу- зируемых легких морских свинок и инкубируемых перитонеальных макрофагов крыс, по- видимому, весьма сходны, а при гель-хроматографии подтверждается их близость по молекулярной массе (например, 15 000). Вполне вероятно, что они идентичны или по крайней мере близкородственны. Белок крысиных лейкоцитов назван «макрокортином», и все экспериментальные данные свидетельствуют о его сходстве с легочным макрокортином.

Если перитонеальные макрофаги могут индуцироваться к выделению макрокортина in

vitro, то не исключено, что подобные события происходят in vivo после введения стероидов. Для проверки этой гипотезы крысам вводили глюкокортикоиды (обычно дексаметазон), а затем спустя 1-5 ч собирали при помощи лаважа белки перитонеальной полости (перитонеальная полость содержит большое количество резидентных макрофагов). В лаважной жидкости определялось наличие антифосфолипазной активности, которая повышалась в несколько раз после введения дексаметазона или гидрокортизона. Интересно, что у адренэкто- мированных крыс базальный уровень макро- кортина был значительно ниже, но ответ на стероиды сохранялся на нормальном уровне. Это свидетельствует о существовании постоянного стероидного давления, которому подвергаются все здоровые млекопитающие и которое отвечает за фоновые значения макро- кортина в лаважной жидкости. АКТГ также вызывает появление макрокортина в лаважной жидкости; то же наблюдается при стрессе (содержание крыс в холодной комнате в течение 30 мин). Ни один из стимулов не был эффективным у адреналэктомированных крыс, что указывает на критическую роль надпочечников в этой реакции.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме Индукция синтеза глюкокортикоидами белкового ингибитора фосфолипазы А2:

  1. Подавление глюкокортикоидами фосфолипазы А2 в перфорируемом легком морских свинок
  2. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА
  3. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ
  4. 36.Противомикробные средства, угнетающие синтез белков клеточной стенки бактерий: пенициллины, цефалоспорины и ванкомици
  5. Молекулярная биология индукции
  6. МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ CYP450
  7. ИНГИБИРОВАНИЕ, АКТИВАЦИЯ И ИНДУКЦИЯ ФЕРМЕНТОВ
  8. Липокортиновое семейство белков: макрокортин, ренокортин и липомодулин
  9. Внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидов
  10. Опасность длительного применения глюкокортикоидов
  11. Влияние глюкокортикоидов на системы организма
  12. Аспириноподобное действие глюкокортикоидов
  13. Уровни подавления воспаления глюкокортикоидами
  14. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов
  15. Влияние глюкокортикоидов на обменные процессы и его связь с побочными эффектами
  16. АТФ и фосфорилирование белков
  17. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
  18. Чрезмерное потребление белковой пищи
  19. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ТРАНСПОРТНЫХ БЕЛКОВ
  20. Ингибиторы бета-лактамаз