<<
>>

Интерферон и инфекционные заболевания

Хотя ИФН являются сильными ингибиторами репликации вирусов в тканевых культурах, до сих пор неясно, насколько они необходимы для выздоровления при острых и хронических инфекциях у людей. Формальное доказательство может быть получено при введении анти-ИФН- антител добровольцам во время острой вирусной инфекции, однако подобная процедура не лишена риска.

У человека осуществим другой подход, связанный с идентификацией заболеваний, сопровождающихся дефицитом продукции ИФН и изучением эффектов экзогенного ИФН или продукции (где возможно) эндогенного ИФН. Результаты исследований на животных (в которых возможна нейтрализация эндогенного ИФН) четко свидетельствуют в пользу предположения об ИФН как о критическом компоненте врожденного ответа на вирус.

Количественное определение ИФН может осуществляться несколькими методами: а) антивирусная активность измеряется в различных жидкостях организма, включая сыворотку, содержимое обычных вирусных экзантем, клеток и тканевых экстрактов; б) ИФН-инду- цируемые ферменты могут определяться в сыворотке и мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК); в) МКПК могут быть заражены вирусом для определения их антивирусного статуса; г) МКПК могут обрабатываться стимуляторами продукции ИФН (например, поли-г1-поли-гС, митогеном и т. д.) для определения индуцируемости ИФН в оптимальных условиях in vitro; д) ИФН-ассо- циированные функции, такие как усиление активности естественных киллерных клеток, могут быть использованы для непрямого измерения ИФН. Получение моноклональных антител к основным типам ИФН позволяет осуществлять радиоиммунологическое определение, которое во многих лабораториях часто заменяет или, во всяком случае, дополняет биологическую оценку.

Простейшая интерпретация факта подавления ИФН репликации вирусов in vitro заключается в том, что сходный механизм действует в месте инфекции in vivo до тех пор, пока не мобилизуются вирусоспецифические клеточноопосредованные и гуморальные ответы. Однако не исключено, что ИФН имеет важное значение только как модулятор адаптивных и неадаптивных реакций организма. Более того, анализ влияния ИФН на системном уровне осложняется их способностью активизировать разнообразные патогенетические системы (такие как простагландиновая и кортикостероидная), а также многочисленные внутриклеточные обмены, оказывающие собственное влияние на иммунную систему. Тот факт, что ИФН могут индуцироваться in vitro рядом микроорганизмов, а также определяются in vivo при бактериальных и паразитарных инфекциях, указывает на его многогранную роль при инфекционных заболеваниях. Свидетельства нежелательных эффектов, вызываемых экзогенным ИФН у животных и человека, а также наличие ИФН при различных аутоиммунных заболеваниях говорят об их возможной роли в симптоматике и даже в патогенезе заболеваний.

Поскольку ИФН являются индуцируемыми белками, их уровни в норме крайне низки. Любой спонтанный ИФН, который образуется, например, в лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником и постоянно находящейся под воздействием антигенов, поступающих из желудочно-кишечного тракта, может участвовать в поддержании иммунологического гомеостаза.

Определен ряд заболеваний, при которых выявляется относительный или абсолютный дефицит продукции ИФН вследствие самой патологии или нарушения ответа на вирусную инфекцию. При немолниеносных вирусных заболеваниях ИФН определяется у 85% больных, причем у 70%-мононуклеарные клетки периферической крови резистентны к заражению вирусом везикулярного стоматита. У тя-

желых больных со скоротечным гепатитом ИФН в сыворотке не выявляется, а клетки крови чувствительны к заражению вирусом и неспособны к образованию ИФН in vitro в ответ на адекватные стимулы. Тем не менее неясно, насколько скоротечный характер данного заболевания обусловлен дефицитом продукции ИФН или является его следствием.

Установлена временная связь между действием эндогенного ИФН и выздоровлением. Исследование везикулярной жидкости при herpes zoster у нормальных лиц и индивидуумов с иммунодепрессией, у которых инфекция протекала в более тяжелой форме, способствовало новому пониманию проблемы. Жидкость пузырьков при опоясывающем или простом герпесе обычно имеет высокие титры ИФН, и, хотя свежие пузырьки продолжают появляться, поражения заживают очень быстро. У иммунодефицитных больных с различными опухолями, в частности с болезнью Ходжкина, пузырьки имеют тенденцию к слиянию и персистируют (не разрешаясь) в течение нескольких дней. Такие пузырьки не содержат определяемого ИФН; наблюдается также дис- семинация вируса. Начало определения в пузырьках ИФН совпадает с появлением комп- лементфиксирующих антител к вирусу ветряной оспы и быстрым разрешением состояния. Неспособность к продуцированию ИФН сопровождается более генерализованным дефицитом защитных сил организма, который проявляется отсутствием иммунологического ответа на антигены вируса ветряной оспы. Эти наблюдения позволяют осуществлять более рациональное лечение опоясывающего герпеса у раковых больных, что было впоследствии подтверждено применением экзогенного ИФН.

Неспособность продуцировать ИФН изначально обусловлена самим организмом. Она наблюдается у больных со злокачественным заболеванием крови, с анемией, врожденным или ятрогенным иммунодефицитом, лепрой, туберкулезом, синдромом приобретенного иммунодефицита. Однако ряд вирусов (например, вирусы острого гепатита А и Б) in vivo относятся к неэффективным стимуляторам ответа, приводящего к появлению циркулирующего ИФН.

Образование ИФН in vivo не ограничивается острой вирусной инфекцией. Большое количество грамотрицательных и грамположитель- ных бактерий, хламидий, коксиел, микоплазм и риккетсий индуцируют ИФН in vitro. Бактериальный эндотоксин и протозойные инвазии индуцируют циркулирующий ИФН. ИФН в спинномозговой жидкости у больных бактериальным или асептическим менингитом и в ушных выделениях у детей с отитом обычно связан с бактериями вида Haemophilus influenzae. Степень участия ИФН в процессе выздоровления при бактериальных инфекциях недостаточно известна. Вероятно, повышение ИФН способствует усилению макрофагально-го и нейтрофильного фагоцитоза.

Иммунопатологические эффекты интерферона

ИФН определяется в сыворотке у больных с аутоиммунным заболеванием, коллагенозом, например при системной красной волчанке, синдроме Behcet, также при СПИДе. Причина появления ИФН и их значение неизвестны, как и их роль в патогенезе заболеваний. Токсические эффекты ИФН впервые были показаны Gresser на мышах. У животных, которым с рождения ежедневно в течение более 7 дней вводили чистый ИФН, развивался скоротечный некроз печени. Если же ИФН вводили менее недели, то у животных прекращался рост и примерно в течение 3 нед развивался гломерулонефрит по типу заболевания с иммунными комплексами и поздними клиническими проявлениями.

Изменения в почках при лимфоцитарном хориоменингите у мышей не отличаются от изменений, вызванных ИФН. Предполагают, что такие поражения вызываются эндогенным ИФН, поскольку они соответствуют количеству и времени персистенции интерферона в крови и могут модулироваться анти-ИФН-сыво-роткой. Повторные инъекции ИФН ускоряют начало аутоиммунной гемолитической анемии у инбредных мышей, чувствительных к данному заболеванию, что представляет интерес в свете предполагаемого патогенеза аутоиммунных состояний у человека.

Введение людям чистого интерфе8эона различными способами в дозах (> 108МЕ), сопоставимых с уровнями циркулирующего и местного ИФН, которые определяются при вирусных инфекциях, приводит к аналогичным осложнениям, что в настоящее время очень четко задокументировано. Дозозависимая лихорадка с симптомами гриппа является основной реакцией, а повторные инъекции связывают с возникновением переутомления, ано-рексии, общего недомогания, хронических головных болей и ортостатической гипотонии. Судя по времени появления этих реакций (воз-

никающих через несколько часов после в/м или в/к введения или через 30-60 мин после в/в инъекции), воспалительным медиатором здесь должен быть не сам ИФН, а другие факторы. Данное предположение подтверждается тем фактом, что наблюдаемые симптомы и фебрильные реакции могут быть смягчены подавлением синтеза простагландинов с помощью ингибитора циклооксигеназы индометацина, тогда как другие метаболические события (гидрокортикостероидный ответ и изменение уровня циркулирующих микроэлементов) остаются без изменений. Неизвестно, на каком уровне ИФН стимулирует образование кортикосте-роидов-на уровне надпочечников, гипофиза или гипоталамуса. Интересно, что кортико-стероиды и стресс подавляют продукцию ИФН и изменяют его антивирусное действие. ИФН стимулирует также IgE-опосредованную дегрануляцию сенсибилизированных тучных клеток, однако неизвестно, имеет ли это какое-либо отношение к обычной вирусной инфекции, часто сопровождающейся обострением астмы или астматическим бронхитом. Иногда повторные инъекции ИФН вызывают аллергические реакции в виде местной замедленной гиперсенси- тивности, генерализованной крапивницы или неспецифической эритематозной сыпи, однако не исключено, что они связаны с определенным (небольшим) аллергогенным загрязнением

препаратов.

Более выраженные токсические побочные эффекты наблюдаются в случае введения ИФН в дозах, значительно превышающих уровень эндогенного ИФН, индуцируемого большинством вирусов при внутривенной инфузии в течение нескольких недель (что предусматривается многими схемами лечения опухолей). ИФН вызывает сильное недомогание с признаками нарушения центральной нервной системы (спутанность сознания, ступор или кома), а также чрезмерные медленноволновые аномалии на электроэнцефалограмме. Кроме того, могут наблюдаться выраженные метаболические нарушения в виде гиперкалиемии, иногда гипокальциемии, гиперкальциемии и небольшого повышения уровней мочевины и креатинина.

К другим эффектам высоких доз интерферона относятся нарушения сердечного ритма, причем отмечено несколько внезапных смертельных исходов, в частности, у больных с заболеванием сердца в анамнезе. Умеренные или высокие дозы интерферона вызывают подъем уровня печеночных ферментов - аспар- таттрансаминазы, e-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы. У детей, леченных интерфероном в связи с врожденной цитоме- галовирусной инфекцией, а также у взрослых при повторном получении доз препарата может наблюдаться снижение массы тела, отчасти вследствие потери аппетита. О прямом подавлении клеточного роста свидетельствует и алопеция, возникающая у взрослых при лечении интерфероном. Дозы интерферона, недостаточные даже для индукции лихорадки (т.е. < 106 ME), неизбежно вызывают лим-фопению и преходящий нейтрофильный лейкоцитоз. С другой стороны, более высокие дозы и длительное лечение вызывают обратимую супрессию всех элементов костного мозга. При прерывании или изменении дозо-вого режима, предусмотренного схемой клинического лечения, часто наблюдаются грану-лоцитопения и тромбоцитопения, особенно если костный мозг уже мог быть поврежден (например, при хронической цитомегаловирус-ной инфекции) или если ранее назначались угнетающие костный мозг препараты.

Доказательства опосредования эндогенным интерфероном каких-либо патогенетических изменений, наблюдаемых при вирусных инфекциях у людей, весьма приблизительны. В этом случае следует допустить, что ситуация не является многофакторной с участием ряда химических веществ (интерлейкины, простаглан- дины, лейкотриены, гистамин, 5-окситрипта- мин), образующихся в ответ на многие лимфо- кины и цитокины.

Данных относительно использования интерферона в качестве противоинфекционного средства (за исключением лечения вирусных инфекций) пока еще очень мало. Поскольку при острой вирусной инфекции интерферон продуцируется обычно очень рано, введение экзогенного интерферона в период появления симптоматики заболевания, как правило, не влияет на быстрое разрешение большинства инфекций. Следует также учесть, что часть наблюдаемых симптомов вызывается эндогенным интерфероном. Следовательно, для обеспечения эффективности интерферона необходимо либо его профилактическое назначение, либо его введение при острых инфекциях, длительное течение которых связано с недостаточной продукцией эндогенного интерферона. Одно из наиболее ярких вторичных наблюдений отмечено при клиническом исследовании интерферона, когда было выявлено снижение инфекций невирусной природы у больных с

трансплантацией почек. Речь здесь может идти о прямом действии интерферона, заключающемся в подавлении репликации, повышении магрофагальной активности и других иммунологических функций или же о предупреждении экспрессии иммунодепрессивных вирусов, таких как цитомегаловирус.

Эффекты интерферона усиливаются химическими противовирусными агентами, используемыми при лечении простого герпеса глаз и, возможно, при хроническом активном гепатите.

Применение экзогенного интерферона при лечении вирусных инфекций

Действие экзогенного интерферона было исследовано при ряде вирусных заболеваний. Простуда поддается лечению интерфероном при условии его интраназального введения в достаточно высокой дозе (3 х 10б ME) и при отсутствии длительного промежутка времени между введением препарата и заражением вирусом. На практике указанную дозу интерферона необходимо давать 3 раза в день для надежной защиты добровольцев от заражения риновирусом в любое время суток. Аналогичные дозы, как было показано, эффективны при заражении коронавирусами и вирусом гриппа А.

Необходимость назначения столь высоких доз для эффективной профилактики заражения обусловлена двумя причинами. Первая связана с фармакокинетической проблемой, а именно: при интраназальном введении вещества очень быстро выводятся из полости носа; вторая связана с инактивацией человеческого интерферона секретами носа. В настоящее время интраназальные препараты с высоким титром, которые назначаются нечасто в виде однократно используемых аэрозолей, проходят разносторонние испытания с целью изучения возможностей интерферона в профилактике простуды.

К сожалению, необходимая для защиты от простуды доза интерферона вызывает местное воспаление, дискомфорт и кровотечение через 1-2 нед регулярного применения. Эти осложнения не связаны с типом интерферона, так что вряд ли данный препарат (в виде монотерапии) будет широко использоваться для профилактики простуды или даже гриппа, несмотря на его высокую эффективность. ИФН ограниченно используется с профилактической целью в течение короткого периода времени после контакта с больными, страдающими простудным заболеванием.

Следует отметить, что большинство клинических исследований ИФН, проведенных при лечении различных вирусных заболеваний, были неконтролируемыми и не дали однозначного результата. Существует возможность защиты от цитомегаловирусного синдрома больных с трансплантированной почкой, однако небольшое повышение доз приводит к интоксикации и чревато отторжением трансплантата. Таким образом, практически во всех случаях рациональность использования ИФН определяется конкретной клинической ситуацией. Исключение составляют применение глазных интерфероновых капель при герпетическом кератите, а также местное лечение бородавок. Процесс заживления герпетических язв ускоряется при комбинации интерферона с трифтортимидином или ацикловиром. При других заболеваниях, таких как хронический гепатит Б, пока неясно, обусловлено ли клиническое улучшение, наблюдаемое у небольшой части больных (а также установленное по данным биопсии печени), лечением ИФН или же оно происходит спонтанно. Эта неясность отчасти связана с непредсказуемостью естественного течения заболевания.

В заключение можно отметить, что ИФН продуцируется при многих острых вирусных заболеваниях и, вероятно, играет важную роль в быстром разрешении подавляющего большинства заболеваний, наблюдаемых у человека. Идентификация клинических ситуаций, при которых интерферон не образуется и поэтому вирусные заболевания протекают более тяжело и продолжительно, вполне возможна. Однако это не означает возможности точного определения причины и следствия. Образование ИФН не ограничено вирусными заболеваниями, поэтому широкий спектр его иммунных функций может быть не менее важным, чем противовирусное действие при выздоровлении. Кроме того, определенное значение для регуляции иммунного ответа может иметь постоянная или периодическая продукция ИФН на низком уровне в лимфоидной ткани. С другой стороны, ИФН обладают весьма травмирующим токсическим действием у человека. ИФН могут не быть единственным или главным медиатором воспаления и лихорадки при вирусных заболеваниях, но они, безусловно, претендуют на центральную роль. Вероятно, ИФН стимулируют образование эндогенного пирогена (интерлейкина-1), кото-

рый вызывает выделение медиаторов воспаления.

Изначально заявленный как «пенициллин» широкого спектра действия для лечения вирусных инфекций, ИФН, вероятно, имеет значение лишь в некоторых ограниченных клинических ситуациях. Его наиболее ценные качества могут проявиться при дефиците эндогенного интерферона и в случае использования при профилактике инфекции.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Интерферон и инфекционные заболевания:

  1. ПРИЧИНЫ ИНФЕКЦИОННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
  2. КАК ПРЕДУПРЕДИТЬ ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ
  3. ЧТО ТАКОЕ ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ
  4. КАК ПРЕДУПРЕДИТЬ ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ
  5. КАК ПРЕДУПРЕДИТЬ ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ Иммунизация
  6. ХИМИОТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИИ
  7. Глава 8. Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях
  8. РАЗВИТИЕ ИНФЕКЦИОННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ВО ВРЕМЕНИ (ПЕРИОДЫ БОЛЕЗНИ)
  9. КАК ПРЕДУПРЕДИТЬ ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ
  10. Профилактика инфекционных заболеваний в спортивных интернатах
  11. КАК ПРЕДУПРЕДИТЬ ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ
  12. Глава 6 Особенности иммунопрофилактики различных инфекционных заболеваний. ДИФТЕРИЯ
  13. Лекарственные средства, применяемые при терапии инфекционных заболеваний и осложнений у беременных и родильниц
  14. Лекарственные средства, применяемые при терапии инфекционных заболеваний и осложнений у беременных и родильниц
  15. СПРАВОЧНИК. Инфекционные болезни для всех.Популярно об инфекционных болезнях0000, 0000
  16. Хоменко А.И., Шадурская С.К.. Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний. Серия «Учебники и учебные пособия». Ростов н/Д: «Феникс», 2002. — 192 с., 2002
  17. Интерфероны М. Мур, М. М. Даусон (М. Moore, M. M. Dawson)
  18. Индукторы синтеза интерферонов