<<
>>

II. Кининовые рецепторы и сопряжение рецептор-эффектор X. П. РАНГ (Н.Р. RANG)

Имеются веские доказательства (основанные на фармакологических исследованиях и определении связывания) того, что брадикинин связывается со специфическими мембранными рецепторами и оказывает влияние на клеточном уровне через одну или несколько биохимических передающих систем, которые подобны или даже идентичны системам, участвующим

в действии других гормонов.

Рецепторы к БК не выделены и не охарактеризованы биохимически.

Предполагается существование более одного типа БК-рецепторов; некоторые авторы предполагают разделить их на подтипы В1 и В2. Выделение подтипа 131 основывается на данных о том, что дез-арг-БК, неактивный во многих тест-системах, значительно активнее БК в некоторых тканях (в аорте и мезентериальных сосудах кроликов). Более того, лей8, дез- арг9-БК обладает конкурентным антагонизмом по отношению к БК и дез-арг9-БК в тех же тканях, хотя в других тканях подобный антагонизм не наблюдается. Одной из

особенностей реакций, опосредованных В1-ре- цепторами, является то, что они не наблюдаются сразу же после приготовления изолированных препаратов in vitro, а усиливаются постепенно в течение нескольких часов в результате процесса, определенно зависящего от синтеза белка [Bonthillier et al., 1987]. Поскольку известно, что БК in vivo превращается в дез-арг9-БК, BI-рецепторы могут иметь некоторое физиологическое значение. Предполагается, что тканевая травма обусловливает постепенное появление образующихся В1-рецеп- торов, но имеющиеся сегодня доказательства достаточно скудны и значимость данных рецепторов остается предметом гипотез.

Постулировано, что В2-рецептор-это общее понятие, используемое при описании лю-бой реакции на БК, которая не вызывается дез-арг9- БК или блокируется лей8,дез-арг-БК. Эти реакции входят в весьма широкий спектр эффектов, вызывающих расширение или сужение многих кровеносных сосудов, сокращение гладких мышц внутренних органов, повышение сосудистой проницаемости, увеличение секреции желудочно-кишечного и дыхательного эпителия, стимуляцию ноцицептивных афферентных нейронов, митогенез и др.

Как было показано, эти реакции возникают в результате активации различных передающих систем в разных тканях, поэтому нет оснований предполагать, что во всех случаях участвует один и тот же тип БК-рецепторов. Действительно, недавние исследования с использованием антагонистов (см. ниже) подтвердили возможность существования нескольких разных подтипов В2-рецепторов.

Показано, что у многих типов клеток брадикинин активирует фосфолипазу С, что приводит к образованию инозитолфосфатов и диа- цилглицерола из мембранных фосфолипидов.

(Детальное описание механизма передачи приведено в главах 2, 3 и 4.) Эти вторичные передатчики вызывают соответственно выделение кальция и активацию протеинкиназы С, а многие эффекты БК, например сокращение гладких мышц, вероятно, являются результатом данного процеса. Кроме того, БК во многих тканях вызывает активацию фосфолипазы А2, что приводит к образованию арахи- доновой кислоты и различных эйкозаноидов (см. главу 10). Многие эффекты БК ослабляются препаратами, подавляющими метаболизм арахидоновой кислоты (см. главы 24 и

25) , поэтому предполагается, что двойственность действия БК при активации этих двух жпаз (возможно, опосредуемой одним или несколькими G-белками) необходима для многих его эффектов. Дополнительным механизмом, весьма важным для расширения некоторых (не всех!) сосудов, является выделение РФЭ (см. главу 8). Являются ли рецепторы, связанные с различными системами вторичных мессенджеров, фармакологически различимыми, пока неясно.

Интерес к БК-рецепторам в последнее время еще более возрос в связи с получением ряда селективных конкурентных антагонистов, блокирующих многие эффекты, опосредованные В2-рецепторами. Эти соединения были открыты Stewart и соавт. при многостороннем исследовании эффектов различных аминокислотных заместителей в отношении активности аналогов БК. Модификацией молекулы БК, необходимой для получения антагонистов, является замещение про7-ароматической D-аминокислотой, например D-фен (табл. 14). Эта единичная модификация превращает БК в частичный агонист, эффективность которого зависит от используемой тест-системы.

Последующие модификации, показанные в табл. 14, приводят к образованию чистых антагонистов, наиболее сильные из которых имеют рА2 порядка 6-7. Фармакологические исследования этих антагонистов показали, что они блокируют все эффекты БК без определенного уменьшения реакций на другие пептиды, например на ангиотензин или вещество Р. Блокируются как В2-, так и В1-рецепторы. Исследования данных антагонистов в кровеносных сосудах и препаратах гладких мышц внутренних органов обнаружили определенные качественные различия, что, возможно, свидетельствует о некоторой гетерогенности БК-рецепторов, опосредующих разные реакции; однако для получения ясного представления о них необходимы дальнейшие исследования. Следует помнить о чувствительности агонистов и антагонистов БК к инактивации тканевыми пептидазами, что может осложнить определение антагонизма обычными фармакологическими методами. Предполагается, что антагонисты БК должны иметь значительную клиническую ценность, поскольку БК является медиатором ряда реакций при воспалении (особенно возникновения боли, повышения сосудистой проницаемости и увеличения эпителиальной секреции), а также при карциноидном синдроме и демпинг-синдроме. Соединения данного типа, представленные в табл. 14, не имеют клинической значимости, поскольку их пептидная структура предполагает быструю деградацию под действием пеп-тидаз плазменных и тканевых пептидаз и, сле-

Таблица 14. Пептидная структура ряда соединений
ЬК-роаепторы
Попил Характеристика
1 3 4 5 6 7 К 9
БК II Арі Про Про Гли Фен Сер Про bgcolor=white>Про Гли Фей Сер Про Фен ОН Селек 1ИННЫИ ПІ -НІ ОПИСІ
[Лсй’дп-арг4 ]- II Арі Про 1 Іро І ли Фен Сер Про Лей ОН Селек і иннмй В-ан і аі ОНИСІ
БК

Д-феїГ ]-БК

Н Арі Про Про Гли Фсіі Сер Д-ен Фен Apr ОН Частичный агонист
:т»і5‘л-фен 1- БК II Арі Про Про 1 ли Тил Сер Д-фен Тн) Арі оп [ Нссслективиые
Д-арПгиіг’лиі5-8.

Д-фен'1-ЬК

Н-Д-upi Арі Про Гип Гли Тю Сер Д-фсн Тю Арі он антагонисты

БК-брадикинин; тиэ-тиэнилаланин; гип-гидроксипролин.

довательно, кратковременность действия. Тем не менее они служат ценным экспериментальным инструментом, который позволяет четко определить роль (или ее отсутствие) БК при различных патологических состояниях.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме II. Кининовые рецепторы и сопряжение рецептор-эффектор X. П. РАНГ (Н.Р. RANG):

  1. Рецепторы клеточной поверхности Иммуноглобулиновые рецепторы
  2. Рецепторы
  3. Афферентные рецепторы
  4. IgE-рецепторы
  5. Дофаминовые рецепторы
  6. 11.1. РЕЦЕПТОРЫ
  7. Внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидов
  8. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВА С РЕЦЕПТОРОМ
  9. Определение числа рецепторов, связанных с лекарством
  10. 2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами