Клеточно-опосредованный иммунный ответ

ЦС-А сильно угнетает клеточный иммунитет, который играет главную роль в отторжении аллотрансплантата и гиперсенситивности замедленного типа. Так называемые сенсибилизированные лимфоциты образуются в ответ на различные антигенные стимулы.

ЦС-А эффективен в предупреждении оттор

жения трансплантата. Препарат был исследован с хорошими результатами на огромном количестве экспериментальных моделей аллотрансплантатов, а также при трансплантации у человека (табл. 33).

Благодаря его избирательным фармакологическим эффектам, включая подавление различных функций фагоцитов, были успешно выполнены некоторые типы трансплантаций, ранее считавшиеся нереализуемыми. К ним относится трансплантация легких у собак в связи с нормальным заживлением анастомозов трахеи, а также трансплантация тонкого кишечника у свиней и собак, которые часто дополнительно осложнялись местными реакциями

«трансплантат против хозяина» (ТИХ). Сообщалось и о пересадке аллогенной роговицы у кроликов, при этом отмечено, что для увеличения выживаемости трансплантата вполне достаточно одной местной аппликации препарата.

Особый случай трансплантации представляет собой пересадка костного мозга для восстановления гемопоэтических органов. Без иммунодепрессивной терапии даже хорошо подобранные трансплантаты у людей, как правило, вызывают реакцию ТИХ, которую, однако, можно предотвратить или подавить с помощью ЦС-А. Аплазия костного мозга у крыс может быть вызвана бусульфаном, цик-

Рис. 112. Зависимость иммунодепрессивного действия от времени введения препарата с учетом иммунизации.

Мышам однократно перорально давали циклоспорин или внутрибрюшинно вводили эквипотентную дозу азатиоприна или циклофосфамида (от — 2-го до + 3-го дня). Иммунизация производилась в «нулевой» день, а прямое определение бляшкообразующих клеток - на 4-й день.

лофосфамидом или облучением. ЦС-А не только предупреждает развитие реакции ТПХ, но и не препятствует репопуляции лимфоидных органов и восстановлению Т-зависимых иммунных функций в значительно более ранние сроки по сравнению с наблюдаемыми у животных, не леченных этим препаратом. Установленная острая реакция ТПХ у крыс эффективно устраняется терапевтическими дозами ЦС-А, введение которого начинают через 2 нед после пересадки. По мере продолжения лечения животные выздоравливают и остаются нормальными. Этот терапевтический эффект препарата при острой реакции ТПХ подтвержден у человека.

На модели клеточно-опосредованного цитолиза in vivo у мышей, в которой специфическая сенсибилизация лимфоцитов индуцируется к клеткам-мишеням мастоцитомы, ЦС-А нарушает только фазу сенсибилизации, не влияя на цитолитические клетки-эффекторы.

Вторичный ответ также чувствителен к действию ЦС-А. Таким образом, in vivo подавляется

развитие цитолитических клеток, сами же эф- фекторные клетки резистентны к действию препарата. Однако если фаза сенсибилизации в модели аллогенного трансплантата предварительно подавляется ЦС-А, после отмены которого происходит отторжение, то оно вполне контролируется последующим лечением ЦС-А.

Некоторые модели повышенной чувствительности замедленного типа, такие как кожная реакция на оксазолон у мышей или кожная реакция морских свинок на ДНХБ (1-хлор-0-2,3- динитробензол), подавляются ЦС-А, введенным в фазу сенсибилизации. Первичный и вторичный иммунные ответы подавляются дозозависимо. Однако в модели кожной контактной повышенной чувствительности к туберкулину у морских свинок введение ЦС-А одновременно с разрешающей дозой антигена (т.е. полностью сенсибилизированным животным) эффективно подавляет реакцию.