<<
>>

Комплемент и воспаление

Теперь мы имеем возможность детально рассмотреть провоспалительное действие продуктов каскада комплемента, большинство из которых упоминалось выше. В основном это небольшие фрагменты или отщепленные пептиды, которые выделяются активирующей единицей при функционировании каскада и включают по крайней мере СЗа, С4а, С5а, СЗе, В и С2-КИНИН (см.

ниже); все они имеют молекулярную массу порядка 10000. Кроме того, к ним относят большой фрагмент СЗ, называемый С3Ь, и его слегка модифицированная версия СЗЬі, образующийся из С3Ь под действием фермента (инактиватора СЗЬ, или фактора I).

С2Ь активен как опсонин; он прикрепляется к микроорганизмам, а затем к нейтрофилам, моноцитам и макрофагам (которые обладают рецепторами CR1 для этого фрагмента), что приводит к фагоцитозу. Процесс становится более эффективным за счет образования дополнительной связи между фагоцитом и микроорганизмом, которая включает специфическое антитело. СЗЫ также связывается со всеми лейкоцитами при помощи самостоятельного рецептора CR2.

Он, по-видимому, имеет важное значение для ограничения пролиферации лимфоцитов. Особенно много рецепторов к СЗЬ на эритроцитах. Связанный таким образом СЗЬ играет важную роль в клиренсе иммунных комплексов в печени.

Все три анафилатоксина-СЗа, С4а и С5а- связываются и оказывают влияние на функции практически всех циркулирующих клеток, а также многих типов тканевых клеток, в том числе тучных, альвеолярных макрофагов и гладкомышечных клеток различных тканей. Клеточные реакции на анафилатоксины включают в себя хемотаксис, нарушение прикрепления, стимуляцию метаболизма и выделение вторичных медиаторов. Все четыре эффекта были изучены на нейтрофилах (см. главу 3), на которых особенно активен С5а. ЕД5о для связывания, хемотаксиса и выделения ферментов составляет примерно 5 нМ.

Изолированные ПМЯЛ становятся липкими после обработки С5а. Данный феномен in vivo принимает участие в механизмах, обусловливающих лейкопению, возникающую при образовании или инфузии С5а.

Хорошо изучено действие анафилатокси- нов, которое обусловливает повышение проницаемости. У людей внутрикожное введение менее 0,1 пкМ С5а приводит к образованию волдыря. Среди известных пептидов наиболее активен в этом отношении С5а. Вещества, вызывающие образование волдыря (в порядке уменьшения их активности): С5а > С5а-дез-арг > СЗа > гистамин/брадикинин > С4а. С4а обладает примерно V2000 частью активности С5а. Предполагается несколько механизмов данного эффекта. Главная роль нейтрофилов в этом процессе обсуждается в главе 17. Про- стагландины и лейкотриены могут играть определенную роль, как и выделение гистамина тучными клетками. У человека анафилатоксины быстро инактивируются в сыворотке, в основном карбоксипептидазой N.

Анафилатоксины являются не только фрагментами с биологической активностью: СЗе, например, как уже отмечалось, может также мобилизовывать лейкоциты из костного мозга. Кроме того, они повышают проницаемость сосудов кожи, что создает фрагмент С2, называемый С2-КИНИНОМ (согласно принятой системе, его следовало бы назвать С2с). Большой фрагмент фактора В,В, который рассматривался при описании СЗ-конвертазы альтернативного пути, вызывает распластывание макрофагов в результате ферментативной атаки на С5, связанный с мембраной.

Малый фрагмент (Ва) вызывает хемотаксис нейтрофилов. Взаимодействие различных фрагментов с лейкоцитами показано на рис. 58. Помимо указанных эффектов, анафилатоксины обладают прямым стимулирующим действием на гладкие мышцы.

Клинические исследования у больных с дефицитом комплемента подтверждают многообразие его функций. Снижение уровня функционального C1 INH ведет к перепроизводству фактора проницаемости С2-кинина и к заболеванию- врожденному ангионевротическому отеку. Наиболее типичной формой дефицита комплемента (частота 1:10000 человек) является отсутствие С2.

Это часто сопровождается

ЛЕЙКОЦИТОЗ
ЭРИТЕМА
Костный
Нейтрофилы
СЭв
СЗо Оба Ва Хемотаксис
АКТИВАЦИЯ
ПОГЛОШЕ
*■ СЭЬ +
КОМЛЕМЕНТА
Макрофаги
Педролмы

Рнс. 58.

Взаимодействие фрагментов комплемента с лейкоцитами.

системной красной волчанкой, при которой происходит отложение комплексов антигенантитело, что, возможно, связано с неспособностью патологического комплемента вызывать их растворение.

Отсутствие синтеза СЗ - редкий, но серьезный дефицит, иллюстрирующий роль данного компонента. Сыворотка крови в таких случаях не опсонизирует (отсутствие С3Ь) или не лизирует бактерии (нет мембранной атаки). Поскольку при этом отсутствует СЗе, не происходит мобилизации лейкоцитов, а в связи с отсутствием С5а гранулоциты не доставляются к месту инфекции.

Не менее показательно и отсутствие инактиватора С3Ь. Его дефицит обусловливает очень низкий уровень С3 и В в сыворотке: весь СЗ превращается в СЗа и С3Ь. Люди с таким дефицитом чувствительны к бактериальным инфекциям, у них часто возникает крапивница, возможно, в связи с выделением гистамина в коже под действием СЗа. Больные с недостатком терминальных компонентов также чувствительны к бактериальным инфекциям, хотя опсонизация и фагоцитоз микроорганизмов протекают нормально. Это служит еще одним свидетельством важности бактериоли- зиса как части защиты организма.

Для изучения механизмов действия комп

лемента используются С4-дефицитные морские свинки и С5-дефицитные мыши.

Как подчеркивалось в главе 1, при эффективном протекании реакций воспаления наблюдается элиминация патогена или болезнетворного микроорганизма. При неадекватной реакции защитные силы сами становятся составной частью патологического процесса. Система комплемента может участвовать в повреждении тканей, особенно при заболеваниях с иммунными комплексами, при которых каскад комплемента запускается неадекватно. Это наблюдается при некоторых формах гломерулонефрит, артериита, пневмонита, уве-ита и при различных заболеваниях соединительной ткани, включая ревматоидный артрит. В качестве запускающих антигенов могут выступать собственные антигены организма (аутоаллергические реакции) или чужеродные антигены бактерий, вирусов или гельминтов. При многих из этих заболеваний ткани повреждаются полиморфно-ядерными нейтрофилами, привлекаемыми С5а, однако при некоторых патологических состояниях определяется тип антителоопосредованной цитотоксично-сти, когда повреждения вызываются литиче-скими компонентами комплемента. Такая ситуация возникает при некоторых формах гемолитической анемии, агранулоцитоза и др.Заключение

Каскад комплемента является одним из наиболее мощных инструментов защиты организма. Помимо опсонизации и лизиса в нем генерируются мощные медиаторы, которые прямо или опосредованно участвуют в сосудистых изменениях, накоплении и(или) активации тучных клеток, полиморфно-ядерных лейкоцитов и макрофагов. Все эти формы активности при неадекватном запуске защитных механизмов могут внести определенный вклад в повреждение тканей.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме Комплемент и воспаление:

  1. Модели иммунного острого воспаления . Локальная реакция Шварцмана - местное воспаление кожи
  2. Комплемент
  3. Комплемент Дж. Л. Монгар (J. L. Mongar)
  4. Компоненты комплемента
  5. Дефекты комплемента
  6. УЧАСТИЕ КОМПЛЕМЕНТА В МЕХАНИЗМЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
  7. Тромбоциты и воспаление
  8. Часть 3 Воспаление
  9. ВОСПАЛЕНИЕ ПРИДАТКОВ
  10. Накопление мононуклеарных фагоцитов в местах воспаления
  11. Накопление клеток и воспаление
  12. Тучные клетки и нейрогенное воспаление
  13. ВОСПАЛЕНИЕ
  14. Роль эйкозаноидов в воспалении
  15. Часть 1. Клетки, участвующие в воспалении
  16. Воспаление
  17. Воспаление
  18. ВОСПАЛЕНИЕ ПРИДАТКОВ МАТКИ.