<<
>>

Механизм действия

ЦС-А подавляет широкий спектр реакций, в которых критическую роль играют иммунокомпетентные клетки. Характер событий, происходящих в лимфоцитах при контакте с ЦС-А, ся не вполне ясным.

Все доступные

экспериментальные данные свидетельствуют о том, что соединение обладает специфическим и обратимым действием на лимфоциты. Какова же основа специфичности действия ЦС-А на лимфоидные клетки?

На основании множества данных, полученных как in vitro, так и in vivo, было сделано предположение, что препарат обратимо нару

шает ранние этапы, следующие напосредствен- но за распознаванием антигена или митогена. В результате этого Т-клетки остаются в состоянии покоя и неспособны к трансформации и выделению лимфокинов, а следовательно, к индукции и поддержанию иммунного ответа. Кроме того, доказано, что ЦС-А может столь же эффективно подавлять начавшиеся иммунные реакции, например криз отторжения или аутоиммунный рецидив. Этот терапевтический (в противоположность профилактическому) эффект может объясняться тем, что ЦС-А подавляет запускаемое антигенами выделение лимфокинов активированными клетками, а также вмешивается в активацию и рекруитмент других эффекторных клеток.

Иммунофармакология in vitro

Уже в ранних исследованиях отмечалось слабое влияние ЦС-А на гемопоэтические ткани и функции лейкоцитов (кроме лимфоцитов). Обнаружение in vivo и in vitro обратимости его иммунодепрессивной активности показало, что влияние на лимфоциты не связано с лимфотоксическим действием, например с антимитотическим эффектом. Известно, что соединение главным образом подавляет хелперную функцию, т.е. способность Т-клеток синтезировать и выделять ИЛ-2 (рис. 114). Хотя ЦС-А нарушает синтез и некоторых других лимфокинов, он не изменяет их действия на лимфоциты-мишени, например на ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-клеток или на миграционную активность гранулоцитов или макрофагов и выделение монокинов.

Стадии трансформации покоящихся Т-клеток (Т) в активированные Т-клетки (Т), имеющие рецепторы к ИЛ-2, и функции этих Т'-кле-

Антиген

colspan=6 rowspan=2 align=left>
Экспрессия
Продукция
■НС
ИЛ-1

Таблица 35. Этапы перехода покоящихся Т-клеток (Т) в активированные Т-клетки (Т')
Реакция Чувсгиитсль- вость к циклоспорину
Реакции V. Первичная активация
(1)

Т------------------------- Т

(2)

+
Реакция Ь: Клональная экспансия
Т-------------------------- пТ’

(21

-
Реакция И: Запуск выделения лимфокинов
Г------------ «------------ Л +
Реакция Г: Цитотоксическая эффеггорная функция
Ти экспрессия цитотоксичности

ток, такие как образование лимфокинов, обладают различной чувствительностью к ЦС-А (табл.

35).

В этих реакциях сигнал 1 обеспечивается антигеном или митогеном, связывающимся с рецептором на поверхности Т-клеток, а сигнал 2-костимулирующей активностью, например ИЛ-1 или другими постулируемыми продуктами антигенпредставляющих клеток. Реакция Б опосредуется продуктом Т-клеток- ИЛ-2 или ростовым фактором Т-клеток. ЦС-А оказывает влияние на реакцию В при концентрации 5-100 нг/мл, но не влияет на реакцию Б при концентрации ниже 5-10 мкг/мл. Ци

толитическая эффекторная функция цитотоксических Т-клеток (Т'ц) полностью резистентна к ЦС-А (реакция Г).

Реакцию А анализировать трудно ввиду ее многофакторности. Несовпадение результатов, полученных в разных лабораториях, может отчасти объясняться вовлечением множества взаимодействий в процесс превращения Т в Т'.

Современные теории, касающиеся биологии Т-клеток

В настоящее время достигнуто полное согласие относительно активации, клональнои пролиферации и запуска Т-клеток, обладающих хелперной функцией, однако взгляды на реакцию других клеток на ЦС-А расходятся. Эти расхождения привели к созданию двух теорий биологии Т-клеток.

Сигнальная модель предполагает, что все Т- клетки физиологически одинаковы и обладают сходным эффекторным потенциалом. Согласно этой гипотезе, ЦС-А повреждает все Т-клетки в одинаковой степени, а проявление разных функций клеток регулируется различной рецепторной чувствительностью к препарату.

Субпопуляционная теория постулирует, что ЦС-А различает две субпопуляции Т-клеток: чувствительные (среди них хелпер-ные клетки и предшественники цитотоксиче-ских клеток) и нечувствительные (некоторые супрессорные и все цитотоксические клетки) к препарату.

В настоящее время на основании имеющихся знаний нельзя отвергнуть какую-либо из этих моделей, поэтому для окончательного выбора между ними необходима дальнейшая экспериментальная работа. Наконец, предполагается, что ЦС-А может изменять функцию В-клеток таким же образом, как и в случае Т- клеток. Согласно сигнальной модели, ЦС-А различает В-клетки на разных стадиях дифференциации на пути к синтезу иммуноглобулинов, а по субпопуляционной теории, к препарату чувствительны В-клетки только одной из нескольких физиологически различных субпопуляций.

Действие ЦС-А на молекулярном уровне

Выдвижение предположений относительно механизма действия ЦС-А, который, несмотря на значительный прогресс, остается в значительной степени гипотетическим, представляется нам рискованным, хотя и заманчивым. Более того, молекулярная биология активации лимфоцитов, пролиферации и созревания сама по себе еще далека от полного понимания. Ввиду бесспорной селективной активности ЦС-А в отношении лимфоцитов наиболее обнадеживающим подходом к открытию механизма его действия является изучение клеточных функций, которые специфичны для лимфоцитов и отличаются от других, более общих событий, происходящих при активации клеток (рис. 115). В настоящее время наиболее привлекательным объяснением является то, что ЦС-А и про- лактин связываются с одним и тем же (пока не идентифицированным) белком, который определенно отличается от структур, распознающих антиген, или от рецептора Т-клеток. После связывания ЦС-А интернализируется и концентрируется в цитоплазме, где он связывается

ЦС-А
Место связывание ЦС-А или циклофиллин
Антиген
Рецептор для антигена

1УтР

ЦИТОПЛАЗМА КЛЕТОЧНАЯ МЕМБРАНА

ИЛ-2 или другие

лиыфокимы

Нарушение функций клети

Рибосомальный синтез

белка

иРНк

Рис. 115. Предполагаемый механизм действия ЦС-А.

с циклофилином. Этот процесс несколько напоминает реакции в случае стероидных гормонов. Оба соединения, по-видимому, располагают рецепторами в цитозоле и способны проникать в ядро, где ЦС-А, в частности, специфически подавляет транскрипцию иРНК, кодирующую лимфокины, но не иРНК для других белков. Этот процесс представляется критическим этапом в чувствительности клеток к ЦС-А, поскольку добавление препарата позже данной стадии (т.е. через 2-4 ч после стимуляции) является неэффективным и после

дующая трансляция, как и синтез белка (лим- фокина), протекает нормально. Достоинствами этой гипотезы являются ее простота и совместимость с рядом результатов in vivo, показывающих, что ЦС-А не только предупреждает первичную иммунизацию, но и способен остановить начавшуюся иммунную реакцию. Наиболее легко можно наблюдать при подавлении длительного выделения лимфо-кинов, а также при супрессии дальнейшей активации и рекрутирования эффекторных клеток.

Другие фармакологические эффекты Побочные эффекты

В связи с относительно небольшой разницей между эффективной и токсической дозами большинства иммунодепрессантов необходимо отметить, что по этому отношению между дозами ЦС-А значительно превосходит другие препараты. Соответственно этому, побочные эффекты у животных минимальны в иммунодепрессивном диапазоне доз.

Нефротоксичность

В клинической практике описан ряд побочных эффектов разной степени тяжести и частоты. Нефротоксичность в большинстве случаев является дозозависимой. В том случае, когда ЦС- А назначается в низких дозах и его уровень постоянно контролируется, нефротоксичность не является лимитирующим фактором цикло- спориновой иммунодепрессии. Острая токсичность характеризуется дозозависимым быстрым повышением уровня креатинина в сыворотке и снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Уменьшение СКФ, вероятно, связано с преклубочковой вазоконстрик-цией.

Характерных морфологических нарушений не обнаруживается. Тубулярные изменения, включая тельца и вакуоляризацию, наблюдаются только при токсических концентрациях препарата.

Хроническая токсичность может развиваться при длительном введении низких доз ЦС-А, а также при его комбинации со стероидами. СКФ снижается примерно на одну треть, дальнейшего ухудшения почечной функции не происходит. Однако в некоторых случаях наблюдается прогрессивное течение циклоспорино- вой нефротоксичности, которая сопровождается изменениями в артериолах и наличием полосок фиброза в биоптатах почек. Если уменьшение доз ЦС-А не приводит к улучшению функции почек, следует перейти к обычной иммунодепрессии. Следует избегать введения потенциально нефротоксичных препаратов; необходимо также учитывать взаимодействие лекарств.

Меньшее значение имеют легкая гепатоток- сичность и такие симптомы, как анорексия, летаргия, гирсутизм, тремор, гипертрофия десен, тошнота и диарея. Побочные эффекты, наблюдаемые достаточно редко при использовании ЦС-А, в большинстве своем дозозависимы и обратимы (при снижении дозы или отмене препарата).

Лимфомы

Лимфомы диагностированы у 50 из 12000 больных, перенесших трансплантацию почек до 1985 г. Однако их частота остается на уровне 0,4%; в большинстве случаев, помимо ЦС-А, использовались другие иммунодепрессанты. Согласно длительным токсикологическим исследованиям на разных видах животных и другим специальным исследованиям, ЦС-А не обнаруживает канцерогенности и не способствует метастазированию опухолей. В большинстве случаев (если не во всех) наличие злокачественных новообразований коррелирует с чрезмерным иммунодепрессивным режимом лечения, который, как известно, нарушает механизмы иммунного надзора. Так, показано, что индуцированная вирусом Эпш-тейна-Барра пролиферация В-клеток усиливается в присутствии ЦС-А, возможно, в результате подавления Т-клеток, осуществляющих контроль пролиферации В-клеток.

<< | >>

Еще по теме Механизм действия:

  1. Механизм действия
  2. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  3. Механизмы действия ГК
  4. Глава З МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ
  5. Механизм действия
  6. Механизм действия антибиотиков
  7. Механизм действия адъювантов
  8. Механизмы действия иАПФ и АК
  9. Механизмы действия ноотропов
  10. Механизм действия, местных анестетиков
  11. Механизмы действия физических упражнений
  12. Механизм действия местных анестетиков
  13. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ антибиотиков