<<
>>

Механизм действия адъювантов

В понимании механизма действия адъювантов есть два сложных момента. Во-первых, многие адъюванты, такие как бактерии, сложны и ге- терогенны по своему составу, поэтому не все из вызываемых ими многочисленных реакций в организме могут быть связаны с адъювант-ной активностью.

Открытие химически определенных низкомолекулярных адъювантов типа МДП снимает это затруднение. Во-вторых, иммунный ответ представляет собой многостадийный процесс межклеточной кооперации, которые, несмотря на последние достижения в клеточной иммунологии, остается еще не вполне ясным. Это вносит определенные ограничения в понимание действия адъювантов на иммунную систему. Тем не менее существует ряд гипотез относительно механизма действия адъювантов, которые получили экспериментальное подтверждение и вполне применимы ко многим самым разным адъювантам.

Медленное высвобождение антигена

Антигены, адсорбированные на геле А1(ОН)3 или заключенные в водную фазу эмульсии типа масло в воде, могут медленно доставляться в иммунную систему, что имитирует множественные инъекции антигена и стимулирует реакцию антител вторичного типа. Хотя это объяснение представляется чисто механистическим, оно способствует пониманию активности вышеупомянутых адъювантов. Однако непонятно, как оно может быть применимо к низкомолекулярным веществам типа МДП.

Аккумуляция и активация макрофагов

Адъюванты, такие как А1(ОН)3 или адъювант Фрейнда, вызывают накопление мононуклеар- ных клеток, особенно макрофагов, в месте введения, что представляет собой гранулематозную реакцию. Макрофаги участвуют в первой стадии иммунного ответа в качестве так называемых антигенпредставляющих клеток (рис. 121). Белковые антигены, захваченные антигенпредставляющими клетками, расщепляются на пептидные фрагменты (для обозначения этого еще недостаточно понятого явления используется термин «процессинг»), которые затем экспрессируются на клеточной поверхности, где они физически связываются с антигенами гистосовместимости II класса

Рис.

121. Взаимодействие антигенпредставляющей клетки и Т-клетки-помощника.

Белковые антигены захватываются антигенпредставляющей клеткой (макрофагом) и разрушаются («процессируются») до пептидов, которые вместе с антигенами II класса комплекса гистосовместимости (антиген 1а у мышей) экспрессируются на клеточной мембране, где в виде комплекса распознаются рецепторами Т-клеток. Антигенпредставляющие клетки секретируют интерлейкин-1 (ИЛ-1), который стимулирует Т-клетки к продукции ростового фактора Т-клеток- интерлейкина-2 (ИЛ-2). Адъюванты стимулируют выделение ИЛ-1.

(Ia-антигены у мышей или антигены HLA-DR у человека). Т-клетки-хелперы могут распознавать только процессированные антигены, ассоциированные с антигенами гистосовместимости II класса, и неспособны распознавать свободный недеградированный белок. Макрофаги выделяют монокин, интерлейкин-1, который стимулирует Т-хелперы к секреции лимфокина-интерлейкина-2, ростового фактора Т-клеток. Следствием совместного действия ИЛ-1 и ИЛ-2 является клональная экспансия Т- клеток-хелперов (см. главу 14). Адъюванты связывают с началом цепи этих событий, так как все исследованные адъюванты (эндотоксин, МДП, А1(ОН)3) вызывают выделение ИЛ-1 макрофагами in vitro, хотя требуется подтверждение причинной роли данного процесса в адъювантном действии in vivo.

Влияние МДП на секрецию медиаторов макрофагами в настоящее время является областью исключительно активных исследований. Это связано с разнообразными фармакологическими эффектами МДП. Помимо адъювантного действия, он обладает пирогенным и сомногенным эффектами, включая индукцию медленноволнового сна. Синтезированы аналоги МДП, которые различаются по своим фармакологическим характеристикам. Так, два аналога (мурабутид, п-бутиловый эфир МДП, и треонил-МДП, в котором фе-нилаланин замещен треонином) сохраняют адъювантную активность, но больше не являются пирогенными. Совершенно очевидно, что это имеет жизненно важное значение для будущего клинического применения подобных соединений.

Вместе с тем это ставит вопрос о специфичности их действия на макрофаги, поскольку предполагается, что ИЛ-1 идентичен align=left>

Антиген 1а

медиатору пирогенности, эндогенному пирогену. В настоящее время известно, однако, что ИЛ-1 является представителем семейства белков, причем гены для двух из них клонированы и определена их нуклеотидная последовательность. Предполагается, что избирательные фармакологические эффекты производных МДП вполне объяснимы в свете селективной стимуляции секреции разных типов ИЛ-1 и, возможно, других медиаторов.

Поскольку ИЛ-1 и ИЛ-2, как уже упоминалось, участвуют в запуске и росте Т-хел- перных клеток, то справедлив вопрос: не обладают ли они сами свойствами адъювантов. Пока слишком рано давать ответ в отношении всего семейства ИЛ-1, так как эти вещества только сейчас становятся доступными в чистой форме в качестве белков, полученных методами генной инженерии. Кроме того, следует отметить, что они могут принимать участие в этиологии ревматоидного артрита (см. главу 14). Как показывает ряд работ, выполненных с ИЛ-2, проблемой здесь является его очень короткий период полураспада в плазме. Однако в некоторых исследованиях обнаружено адъювантное действие, например, преодолевающее генетическую нереактивность по отношению к антигену в адъюванте Фрейнда при введении ИЛ-2. Можно надеяться на открытие в будущем иммуностимулирующих препаратов, действующих как агонисты ИЛ-1 и ИЛ-2, или, напротив, иммуносупрессивных препаратов, действующих как их антагонисты.

Действие адъювантов на В-лимфоциты

Клональная экспансия Т-клеток-хелперов сменяется их взаимодействием с В-клетками, ко-

торые в свою очередь секретируют антитела. Как Т-, так и В-клетки являются возможными мишенями для действия адъювантов, хотя в настоящее время имеется немало доказательств в пользу предположения о макрофагах как о мишенях для большинства адъювантов. Однако обнаружено, что некоторые адъюванты действуют как заместители Т-клеток, т. е. они делают В-клетки способными к ответу на антиген и в отсутствие Т-клеток. Среди таких адъювантов особенно хорошо известен эндотоксин, являющийся митогеном В-клеток, а также недавно полученные 8-замещенные производные гуанозина, которые действуют таким же образом.

в свете современных иммунологических открытий, таких как роль ИЛ-1 и ИЛ-2 в запуске и росте Т-клеток.

Другими важнейшими участниками в разрабатываемых вакцинах вместо целых вирусов или бактерий являются очищенные белковые субъединицы, полученные методами генной инженерии, или даже синтетические пептиды. Вероятно, это расширяет область поиска новых иммунологических адъювантов для низкомолекулярных антигенов. Например, МДП является эффективным адъювантом для синтетических пептидов, особенно если они ковалентно связаны с МДП. Все это делает вполне возможным создание вакцин, в которых компоненты адъюванта и антигена будут полностью синтетическими и химически чистыми.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме Механизм действия адъювантов:

  1. Механизм действия
  2. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  3. Механизмы действия ГК
  4. Глава З МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ
  5. Механизм действия
  6. Механизм действия
  7. Механизм действия антибиотиков
  8. Механизмы действия иАПФ и АК
  9. Механизмы действия ноотропов
  10. Механизм действия, местных анестетиков
  11. Механизмы действия физических упражнений
  12. Механизм действия местных анестетиков
  13. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ антибиотиков
  14. СУБСТРАТНАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  15. «Геномный» механизм действия анаболических стероидов
  16. Механизмы «антидиабетического» действия блокаторов РАС
  17. Механизмы действия интерлейкина-1 при лихорадке
  18. Механизм действия гормона роста и ИФР-1
  19. Механизм действия на циклооксигеназу жирных кислот