<<
>>

Механизм действия на циклооксигеназу жирных кислот

Как показано выше, первичное действие НСПВП заключается в подавлении образования из арахидоновой кислоты циклической эндоперекиси ПГ02. В большинстве случаев процесс подавления включает в себя связывание препарата с ферментом, причем есть данные о наличии двух мест связывания.

Активность препаратов соотносится со взаимодействием с активным центром фермента, однако важное значение имеет и контакт с дополнительным местом связывания. Вероятно, слабые ингибиторы циклооксигеназы взаимодействуют главным образом с дополнительным центром.

Подавление циклооксигеназы может происходить несколькими путями, описанными Lands (1981).

1. Необратимая, зависимая от времени инактивация фермента. Наиболее ярким при мером препарата с таким действием на цикло оксигеназу является ацетилсалициловая кисло та. Она образует ковалентную связь с остат ком серина фермента. Для продолжения син теза простаноидов и тромбоксанов необходим синтез нового фермента. В результате этого эффект препарата продолжается какое-то вре мя после выведения его из ткани. Некоторые другие НСПВП, такие как индометацин, также обладают зависимым от времени характером инактивации циклооксигеназы. Однако имеют ся данные, что действие индометацина явля ется легкообратимым.

2. Быстрое, обратимое, конкурентное по давление. Некоторые НСПВП, например ибу- профен, обратимо связываются с ферментом (Kd-5 мкМ), конкурируя с природным субстратом арахидоновой кислотой (Kd-2 мкМ). В реакции участвуют гидрофобные силы. Таким же действием обладает пироксикам.

3. Быстрое, обратимое, неконкурентное подавление, в котором участвует антиоксидантный эффект, или эффект ловушки свободных радикалов. Основой этого эффекта является то, что циклооксигеназная активность включает необычную положительную обратную связь, заключающуюся в образовании липидных пероксидов, которые ускоряют действие фермента. Длительное присутствие липидных перекисей необходимо для поддержания циклооксигеназной активности; их высокие концентрации, напротив, угнетают фермент.

В нормальных условиях клеточные пероксидазы поддерживают низкий уровень перекисей, но циклооксигеназа может стимулироваться перекисями липидов в концентрации примерно 10 нм, что на несколько порядков ниже Кт для большинства пероксидаз, таких как глутати- онпероксидаза и пероксидазы, превращающие ПГ02 в ПГН2. Таким образом, небольшие количества гидроперекисей, ускользающие от действия пероксидаз, могут стимулировать образование простаноидов.

Поступление нейтрофилов и моноцитов в места воспаления характеризуется заметным увеличением синтеза простаноидов. Недавно показано, что эти клетки образуют «активатор» циклооксигеназы, который, вероятно, представляет собой смесь Н202 и липидных перекисей.

Некоторые НСПВП, такие как парацетамол, оказывают действие, участвуя в связывании субстрата с ферментом, а также (частично) за счет антагонизма в процессе активации циклооксигеназы Н202 и перекисями липидов. При высоких уровнях этих соединений, например при активации фагоцитирующих клеток в очаге острого воспаления, парацетамол неэффективен в подавлении синтеза простаноидов и, следовательно, имеет низкую активность как противовоспалительный препарат. Однако он эффективен при состояниях с невысоким уровнем лейкоцитарной инфильтрации.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме Механизм действия на циклооксигеназу жирных кислот:

  1. Метаболиты жирных кислот
  2. Химические свойства жирных кислот
  3. Биосинтез жирных КИСЛОТ И их производных
  4. Жиры и жироподобные производные жирных кислот
  5. Биосинтез и метаболизм эйкозаноидов. Доступность предшественников жирных кислот
  6. Нарушения митохондриального р-окисления жирных кислот Среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы недостаточность
  7. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  8. Механизм действия
  9. Механизмы действия ГК
  10. Глава З МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ
  11. Механизм действия
  12. Механизм действия антибиотиков
  13. Механизм действия
  14. Механизмы действия ноотропов
  15. Механизм действия адъювантов
  16. Механизмы действия иАПФ и АК
  17. Механизм действия, местных анестетиков
  18. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ антибиотиков
  19. Механизмы действия физических упражнений