<<
>>

Механизмы действия интерлейкина-1 при лихорадке

Как уже указывалось, передний гипоталамус содержит нейроны, которые на основании внутриклеточной регистрации температуры определяются как нейроны, чувствительные к теплу или холоду.

При регистрации активности было установлено, что в нейронах, чувствительных к холоду, скорость разрядов избирательно увеличивается после введения интерлейкина-1. Интерлейкин-1 не влияет на клетки, расположенные в нескольких миллиметрах от зоны, чувствительной к холоду, а также на задний гипоталамус. Однако после разрушения переднего гипоталамуса лихорадка может индуцироваться внутривенным введением интерлейкина-1, а также прямой его аппликацией в области ствола головного мозга и некоторых других частях центральной нервной системы. Более того, радиоактивно меченный интерлейкин-1 связывается с центрами не только в переднем гипоталамусе, но и в других частях ЦНС. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что гипоталамус является не единственным местом, участвующим в формировании лихорадки.

Связь между рецепторами к интерлейкину-1 в центральной нервной системе и активностью нейронов, чувствительных к холоду, не является прямой. Экспериментальные исследования

показывают, что простагландины (особенно простагландин E1) могут быть медиаторами, которые связывают активацию рецептора к интерлейкину-1 с реакцией нейронов, чувствительных к холоду.

Простагландин Е1 находится в гипоталамусе в концентрации примерно 60 нг/г ткани. Более того, при перфузии желудочков через канюлю, расположенную в третьем желудочке, ПГЕ1 может определяться в спинномозговой жидкости на уровне 1-10 нг/мин. При индукции лихорадки грамотрицательными бактериями уровень ПГЕ1 в спинномозговой жидкости возрастает в 2,5-4 раза (рис. 82).

Введение ПГЕї в преоптическую область переднего гипоталамуса вызывает лихорадку, чего не наблюдается при такой же инъекции в задний гипоталамус. Меченый ПГЕ! введенный в мозг, локализуется в гипоталамусе.

Лекарственные препараты, ацетилсалициловая кислота и парацетамол, долгое время были известны своим антипиретическим действием. В начале 70-х годов выяснилось, что большинство эффектов так называемых анти- пиретических анальгетиков или противовоспалительных нестероидных препаратов (см. главу 25) может быть обусловлено их способностью подавлять синтез простагландинов. Лихорадка, индуцированная эндотоксином, приводит к повышению уровня ПГЕ1 в спинномозговой жидкости, а парацетамол блокирует выделение ПГЕ1 и пирогенный ответ на эндотоксин (см. рис. 82). В большинстве случаев антипиретические препараты не блокируют лихорадку, вызванную введением ПГЕ1 в передний гипоталамус, что свидетельствует в пользу точки зрения о блокаде этими препаратами синтеза ПГЕ1 и подавления лихорадки посредством этого механизма.

Несомненно, ПГЕ1 опосредуют лихорадку у некоторых видов, действуя на передний ги- j поталамус. Однако есть сомнения в том, что | только этот механизм является связующим патофизиологическим звеном между пироге-ном и пирогенной реакцией. Например, у ягнят введение пирогена в гипоталамус вызывает лихорадку, чего не происходит при введении простагландина. Показано также, что антагонист простагландина не блокирует лихорадку, вызванную пирогеном, в отличие от лихорадки, индуцированной простагландинами. Более того, подъем концентрации ПГЕ1 в спинномозговой жидкости при лихорадке уменьшается нестероидными противовоспалительными

препаратами, хотя фебрильная температура сохраняется. Как уже упоминалось выше, преоптическая область переднего гипоталамуса не является единственной областью головного мозга, отвечающей за интерлейкин-1. Показано, что при повреждении данной части мозга

Рис. 82. А - расположение канюли для перфузии в третьем желудочке. Б- регистрация ректальной температуры у кошки. Введение 75 нг Shigella dysenteriae в желудочек вызывает пирексию, которая снижается внутрибрюшинным введением парацетамола.

Перфузат из третьего желудочка собран до (I) и после (II) введения Shigella, а также после введения парацетамола (Ш). B- сокращения полосок дна желудка крыс свидетельствуют о простагландиновой актиности перфузатов третьего желудочка [Feldberg W., Gupta К.Р-J. Phisiol., 1973, 228, 41-53].

интерлейкин-1 вызывает лихорадку в отличие от ПГЕ,. Недавно обнаружено, что салицилат натрия, препарат, подавляющий простаглан- динсинтетазу, уменьшает лихорадку, вызванную пирогеном или внутримозговой инъекцией ПГЕ1.

Становится ясным, что ПГЕ, не является единственным посредником между интерлейкином-1 и лихорадочной реакцией и что некоторые нестероидные препараты могут оказывать антипиретическое действие посредством иных механизмов, дополняющих подавление синтеза простагландинов. Хотя точная роль ПГЕ1 в патогенезе лихорадки остается неясной, в настоящее время на основании экспери

ментальных данных можно сделать заключение о том, что ПГЕ, играет по крайней мере частичную роль в развитии лихорадки при введении пирогена.

Известно, что во многих системах действие ПГЕ, опосредуется повышением внутрикле точного уровня циклического нуклеотидациклического аденозин-3',5'-монофосфата

(цАМФ). Уровень цАМФ в спинномозговой жидкости возрастает во время лихорадки, индуцированной пирогеном, а также при введении пирогена в передний гипоталамус. Кроме того, подавление метаболизма цАМФ ингибитором фосфодиэстеразы, таким как теофил-лин,

усиливает пирогенную реакцию на ПГЕ,

и пироген. Уровни цАМФ в нейронах модулируются рядом нейропередатчиков, и в патогенезе лихорадки участвует контроль некоторых температурно-чувствительных нейронов

посредством изменения внутриклеточного цАМФ, который в свою очередь регулируется стимулированной пирогеном продукцией ПГЕ1, а также рядом других передатчиков.

Одним из таких нейропередатчиков, участвующих в контроле лихорадки, является ар- гининвазопрессин. Интерес к взаимосвязи лихорадки и выделения аргининвазопрессина в септальной области головного мозга впервые возник при обнаружении сниженного ответа на экзогенный пироген беременных животных перед родами (или сразу же после родов).

При перфузии септальной области головного мозга небеременных животных во время лихорадки, индуцированной эндотоксином, определяется подъем уровня аргининвазопрессина. Предполагается, что аргининвазопрессин играет ингибиторную роль, поскольку перфузия септальной области головного мозга аргининва- зопрессином подавляет лихорадочную реакцию на эндотоксин. У новорожденных и беременных животных наблюдается пониженная реакция на эндотоксин, но она не связана с неспособностью вырабатывать интерлейкин-1 или с незрелостью механизмов, контролирующих температуру. В действительности сниженный ответ связан с выделением аргининвазопрессина. Неизвестно, почему у беременных и новорожденных животных ограничена пирек-сия; неясно также, в какой степени аргининвазопрессин вовлекается в физиологическую регуляцию пироксического ответа небеременных зрелых животных. Следует отметить, что аргининвазопрессин также вызывает выделение адренокортикотропного гормона, который в свою очередь стимулирует выброс кортикостероидов надпочечниками. Кортикостероиды подавляют лихорадочные реакции на эндотоксин и обладают другими противовоспалительными эффектами (см. главу 24).

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме Механизмы действия интерлейкина-1 при лихорадке:

  1. Механизм действия
  2. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  3. Механизм действия
  4. Механизм действия адъювантов
  5. Механизмы действия ГК
  6. Глава З МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ
  7. Механизм действия
  8. Механизм действия антибиотиков
  9. Механизмы действия иАПФ и АК
  10. Механизмы действия ноотропов
  11. Механизм действия, местных анестетиков
  12. Механизмы действия физических упражнений
  13. Механизм действия местных анестетиков
  14. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ антибиотиков
  15. СУБСТРАТНАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  16. «Геномный» механизм действия анаболических стероидов
  17. Механизмы «антидиабетического» действия блокаторов РАС
  18. Механизм действия гормона роста и ИФР-1
  19. Механизм действия на циклооксигеназу жирных кислот