<<
>>

Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) представляют собой разнородную группу соединений. В данной главе рассматриваются лишь те соединения, для которых характерно хотя бы одно свойство - способность подавлять биосинтез простагланди-нов. Другие нестероидные противовоспалительные

препараты, такие как золото, пени-цилламин и хлорохин, будут описаны в последующих главах (см. главы 31, 32 и 33). НСПВП, подавляющие биосинтез простаглан-динов, называют также жаропонижающими анальгетиками, поскольку некоторые из них (не все!) обладают обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами.

Как и у многих других используемых в клинике препаратов, терапевтические возможности НСПВП были открыты (у человека) задолго до понимания механизма их действия. В 1763 г. Rev. Edward Stone сообщил в Королевском обществе об эффектах коры ивы при лихорадке; затем было показано, что активным началом ивовой коры является гликозид салицин. Синтетические салицилаты натрия и ацетилсалициловая кислота (аспирин) заменили в терапии вещества из природных источников, но только в 1972 г. было показано, что ацетилсалициловая кислота и другие НСПВП подавляют биосинтез простагландинов. Это открытие сделало доступным новую систему определения- простагландинсинтетазу, которая позволила выявить неизвестные химические структуры, на основе которых в свою очередь были разработаны новые сильные НСПВП.

В табл. 28 приведены различные химические группы, к которым принадлежат основные НСПВП, и, хотя этот список далеко не полный, в него вошли основные представители каждого химического класса НСПВП.

Фармакологические эффекты

Все НСПВП обладают тремя основными эффектами: 1) противовоспалительным; 2) анал- гезирующим; 3) жаропонижающим.

Таблица 28. Химическая классификация нестероидных противовоспалительных препаратов

Производные салициловой кислоты Ацетилсалициловая кислота Салицилат натрия Дифлунисал

Производные пропионовой кислоты Напроксен Ибупрофен Кетопрофен Флурбипрофен Фенбруфен

Производные анилина Парацетамол

Ацетокислоты

Индометацин

Фенклофенак

Сулиндак

Оксикамы

Пироксикам

Пирозолоны

Оксифенбутазон

Азапропазон

Фенилбутазон

Фенамовая кислота Мефенамовая кислота Меклофснамовая кислота

Однако для любого конкретного препарата активность в отношении каждого из этих эффектов может значительно различаться. Например, парацетамол является очень слабым противовоспалительным агентом, но достаточно сильным аналгезирующим и жаропонижающим средством, а у ацетилсалициловой кислоты противовоспалительная, обезболивающая и жаропонижающая активность выражена примерно одинаково. Причины этих различий будут обсуждаться ниже.

Биосинтез простагландинов

Открытие механизма действия НСПВП, которое было сделано Vane и его коллегами, началось с описания веществ, выделяемых легкими морских свинок при анафилаксии.

Этот материал с очень коротким периодом полураспада определялся по способности вызывать сокращение гладких мышц аорты кроликов, ввиду чего и был назван веществом, сокращающим аорту кроликов (ВСАК). Выделение ВСАК легкими блокируется ацетилсалициловой кислотой; арахидоновая кислота, напротив, вызывает его высвобождение. Впоследствии было показано, что ВСАК представляет собой тромбоксан А2. Эти наблюдения подготовили почву для гипотезы о подавлении ацетилсалициловой кислотой циклооксигенации арахидоновои кислоты, что приводит к нарушению образования простаглан- динов, тромбоксанов и других продуктов циклооксигеназы.

Это предположение было подтверждено исследованием эффектов ацетилсалициловой кислоты и других НСПВП в отношении активности простагландинсинтетазы (циклооксигеназы) в гомогенатах легких с использованием в качестве субстрата арахидоновои кислоты. В табл. 29 показана активность различных НСПВП как ингибиторов простагландинсинтетазы. Отличительной чертой результатов, представленных в таблице, является вариабельность ІС50, которая может объясняться по крайней мере двумя факторами. Во- первых, простагландинсинтетаза может
Таблица 29. Подавление активности простагландинсинтетазы из разрушенных клеток различного происхождения нестероидными противовоспалительными препаратами
Препарат

_

Источник просга- ґ лак д инсинтета з ы lCso, мкМ
Аяетилса д ици л о- Легкие морских свинок 35
ш кислота То же Семенные пузырьки бы- 9000
Илдоме талин ка (СПБ) СПБ 0,07-40
Ибупрофен СПБ 650
Фенилбутазон СПБ ... 430
Мекло^й: м а мовая спБ _! — 7
кислота

Иядометадин

Семенные пузырьки ба- 0,5
Икцометацин рана

Легкие морских свинок

0,6
Индоме талин Тромбоциты человека 1,3
Иидометацин Мозг кроликов 0,6-3,6
И (помета цин СПБ (АК ] мМ)1 40
Индометацин СПБ (АК 1 мМ)‘ 0,6
Ибупрофен СПБ (АК ] мМ) 650
Ибупрофен СПБ (АК 1 мМ) 6
А дети ле а линяло- СПБ (АК ] мМ) 9000
вал кислота То же СПБ (АК 1 мкМ) ПОО

Различные концентрации субстрата (арахидоновая кислота-АК).

быть представлена не единичным белком, а семейством различных изоферментов, причем разные ткани могут экспрессировать разные изоферменты. Во-вторых, поскольку разные препараты подавляют фермент посредством различных механизмов, то условия проведения экспериментов могут влиять на активность препаратов. Этот аспект детально обсуждается ниже на примере парацетамола. Важность условий определения также можно показать на примере значения концентрации субстрата. Так, некоторые препараты при низких концентрациях субстрата в 20-500 раз активнее, чем при высоких.

Некоторые факторы, помимо неодинаковой чувствительности к НСПВП простагландинсинтетазы из разных источников, осложняют соотнесение активности этих препаратов in vivo как противовоспалительных, аналгези-рующих или жаропонижающих с их же активностью in vitro в отношении фермента.

К этим факторам относятся связывание с белком, проникновение препарата в клетки и ткани, метаболизм и рН ткани. С учетом этих факторов будут обсуждены три основных свойства данной группы препаратов в контексте их способности подавлять активность простагландинсинтетазы.

Противовоспалительное действие

На многих различных моделях НСПВП не снимают воспаления; они скорее ограничивают его или изменяют его временные характеристики. Наиболее вероятное объяснение этого- существование медиаторов, отличных от циклооксигеназных продуктов арахидоновои кислоты. При использовании каррагенана для индукции воспаления у крыс его начальные проявления опосредуются гистамином и серотонином. Между 1-м и 6-м часом после введения каррагенана главными медиаторами воспалительной реакции являются кинины. Проста- гландины определяются в воспалительном экссудате через 6 ч после введения каррагенана и достигают пика между 18-м и 24-м часом. НСПВП ослабляют более позднюю фазу кар- рагенанового воспаления и не влияют на начальную фазу. Таким образом, способность НСПВП модифицировать определенный этап реакции на каррагенан хорошо согласуется с ролью простагландинов в данной модели воспаления. В другой модели воспаления (действие ультрафиолетового облучения на кожу) наблюдается аналогичная связь между обра-

зованием простагландинов и временем выявления эффекта НСПВП. НСПВП отсрочивают реакцию, индуцированную ультрафиолетовым облучением, подавляя образование простагландинов, но не отменяют ее полностью, поскольку в ней участвуют и другие медиаторы.

При ревматоидном артрите применение ацетилсалициловой кислоты позволяет снизить (до неопределяемых значений) уровень простагландинов в синовиальной жидкости, однако воспалительный процесс лишь несколько ослабевает.

К эффектам простагландинов при воспалении относятся вазодилатация и повышение сосудистой проницаемости. Вызываемое простагландинами расширение сосудов достаточно длительно сохраняется в коже, но в других областях оно бывает кратковременным. Кроме того, простагландины обусловливают длительный антагонизм к сосудосуживающему действию норадреналина и других вазоконстрикторов. Простагландины менее эффективны в индукции повышенной сосудистой проницаемости по сравнению с индукцией вазодилатации. Сравнение ПГЕ1 с гистамином в дозах, вызывающих эквивалентную вазодилатацию, показало, что гистамин дает больший отек, чем ПГЕ1. В то же время простагландины усиливают образование отека другими медиаторами, которые вызывают повышение сосудистой проницаемости (гистамин). Показано, что отек, индуцированный гистамином или брадикинином, усиливается при их совместном введении с ПГЕ1. Кроме того, ПГЕ1 увеличивает отек, индуцированный инъекцией кар-рагенана в лапу крыс, которым вводили ин-дометацин. Предварительное введение индо-метацина необходимо для предупреждения

простагландинового синтеза, вызываемого каррагенаном, поэтому в данном эксперименте показано, что ПГЕ1 усиливает воспалительный отек, индуцированный другими медиаторами, выделяющимися в ответ на каррагенан. Этот важный результат позволяет объяснить, почему НСПВП подавляют воспалительный отек несмотря на слабое влияние самих простагландинов на сосудистую проницаемость. Вызванное простагландинами усиление отека происходит, вероятно, за счет увеличения кровотока в микроциркуляции, сосуды которой становятся более проницаемыми под действием других медиаторов (гистамина или брадикинина). Таким образом, сосудистые эффекты индуцируются другими медиаторами, а простаглан-

Таблица 30. Сравнительная активность НСПВП как ингибиторов простагландинсинтетазы и противовоспалительных агентов
Препарат Относительная иротнпо- яослалительна я активность1 Относительная активность в подавлении синтеза ПР
Индомсгашш і 1.0
Лисі и тсалицилова* кислота 0,007 0,002
Фенилбуталон 0.12 0.011
Диклофенак 3.0 3.5
Ибупрофен 0.035 0.14
Нанроксен 0.3 1.0
Оксифеибу талон 0.026 0.003
Флуменамовая кислота 0.19 0.5
Меклофенамовая кислота 0.4 2.8
Мефеиамовйя кислота 0,07 18.71

Активность в подавлении вызванного каррагенаном отека лапки крыс по сравнению с активностью индометацина. Подавление образования ПГ циклооксигеназой разру шенных клеток по сравнению с действием индометацина. Активность препаратов в отношении их влияния на синтез простагландинов определена по результатам не скольких опубликованных исследований, в основном представленных в табл. 29; поэтому приведенные в таб лице значения могут быть использованы лишь для при близительной оценки, и их нельзя интерпретировать количественно.

дины опосредуют усиление отека (см. главу 17).

Представлены убедительные доказательства, касающиеся механизма подавления НСПВП вазодилатации и отека при воспалительных реакциях, в которых простагландины играют роль медиаторов. Действительно, все

препараты, у которых обнаружена способность к ингибированию простагландинсинтетазы, могут подавлять или ослаблять воспаление. Однако существует проблема связи между активностью препарата и его способностью к подавлению простагландинсинтетазы и воспаления; в табл. 30 иллюстрируется это положение. Однако, как уже отмечалось, сравнение активности в бесклеточной ферментативной системе и активности in vivo не может быть валидным по ряду причин. Поясним это подробнее на примере салицилатов. По сравнению с ацетилсалициловой кислотой салицилат является слабым ингибитором синтеза простагландинов in vitro; однако оба препарата одинаково эффективны при подавлении индуцированного каррагенаном отека лап у крыс. Оба препарата обладают сходной активностью, уменьшая образование простагландинов in vivo у человека и крыс. Одним из возможных

объяснений здесь является то, что гентизиновая кислота, метаболит салицилата, в 30 раз сильнее самого салицилата в отношении подавления активности простагландинсинтетазы. Таким образом, низкая активность салицилата в отношении синтеза простагландинов in vitro может быть связана с отсутствием in vitro метаболизма салицилата до более активного соединения.

Другое объяснение различий между противовоспалительной активностью НСПВП и их способностью угнетать циклооксигеназу получено в экспериментах по изучению действия парацетамола на циклооксигеназу из различных источников. Парацетамол в 10 раз менее активен, чем ацетилсалициловая кислота, в отношении фермента из селезенки собак, но проявляет почти одинаковую с ней активность в отношении фермента из головного мозга кроликов. Таким образом, очень слабый противовоспалительный эффект парацетамола может отражать нечувствительность изофермента циклооксигеназы в одной ткани по сравнению с другой. Концепция изоферментов для объяснения различных форм активности НСПВП должна восприниматься с некоторой осторожностью, поскольку разные образцы ферментов, приготовленных из различных тканей, в основном не контролируются при одинаковых условиях рН, ионной силы и кофакторов. При соблюдении этих условий в одном из исследований (что также может быть неадекватным, поскольку не все клетки обладают одинаковым состоянием цитозоля) не было обнаружено разницы в активности различных НСПВП в отношении разных ферментативных образцов. В данном исследовании был сделан вывод об отсутствии изоферментов циклооксигеназы.

Анальгетическое действие

Анальгетическое действие НСПВП проявляется как на периферии, так и в центральной нервной системе, но доминируют периферические эффекты. Более того, представлены доказательства того, что периферическое анальгетическое действие препаратов связано с их противовоспалительным эффектом. При нанесении простагландинов на основании волдыря на коже человека их эффективность как анальгетических агентов невысока, поскольку они не сами вызывают боль, а индуцируют состояние гипералгезии, повышая чувствительность периферических болевых рецепторов к механическим и химическим стимулам, например к брадикинину и гистамину. Гипералгезия, индуцируемая простагландинами, сохраняется длительное время и не блокируется НСПВП. Таким образом, НСПВП не изменяют реакции периферических ноцицепторов на простаглан- дины, а предотвращают образование простагландинов, которое вызвано повреждающими стимулами, и тем самым предупреждают развитие простагландиновой гипералгезии.

При прямой регистрации активности нейронов центральной нервной системы показано, что ацетилсалициловая кислота уменьшает разряды, вызванные повреждающими периферическими стимулами. Например, у крыс с хроническим адъювантным артритом увеличение разрядов регистрируется в нейронах вентробазального таламуса при движении пораженного сустава. Ацетилсалициловая кислота уменьшает разряды ноцицептивных нейронов дорсального рога в ответ на предъявление термических стимулов на периферическое рецепторное поле. Электроэнцефалографическая регистрация у людей выявляет уменьшение под действием препарата кортикальных вызванных потенциалов при стимуляции зубов. Во всех этих экспериментах препарат вводили перорально или парентерально, поэтому влияние на нейрональную функцию могло осуществляться за счет угнетения синтеза простагландинов, который индуцировался периферическими или центральными стимулами. Альтернативно ацетилсалициловая кислота или другие НСПВП могут проявлять анальгетическое действие, не связанное с угнетением простагландинсинтетазы. У кошек электрическая стимуляция пульпы зуба вызывает болевые стимулы, чувствительные к анальгетическому действию НСПВП, но при этом образование простагландинов играет незначительную роль (или вовсе не имеет значения).

Таким образом, в настоящее время возможно объяснение анальгетического действия НСПВП с учетом подавления синтеза простагландинов на периферии и в центральной нервной системе; однако препараты могут обладать и другими анальгетическими эффектами, не связанными с подавлением биосинтеза простагландинов.

Жаропонижающее действие

Механизмы пирогенеза и роль простагландинов в возникновении лихорадки обсуждались в главе 19. Скажем только, что представлены

веские доказательства участия простагландина Е, образуемого в гипоталамусе в ответ на интерлейкин-1, в настройке механизмов регуляции температуры в гипоталамусе. Это образование простагландинов подавляется

НСПВП, чем, вероятно, и объясняется антипи- ретическое действие препаратов. Однако существует ряд данных, не вписывающихся в эту модель, поэтому вполне вероятно, что НСПВП могут подавлять действие простагландинов на гипоталамус. Кроме того, существуют

альтернативные механизмы индукции

лихорадки, которые нечувствительны к подавлению НСПВП.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме Нестероидные противовоспалительные препараты:

  1. Нестероидные противовоспалительные препараты М. М. Дейл, Дж. К. Формен (М. М. Dale, J. С. Foreman)
  2. Препараты группы адамантана и нестероидных противовоспалительных средств
  3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ (НПВС
  4. Нестероидные анаболические препараты
  5. Противовоспалительные препараты.
  6. Липокортин как возможный предшественник нового поколения противовоспалительных препаратов
  7. Механизмы противоболевого, противовоспалительного, иммуностимулирующего и иммуномодулирующего действия антигомотоксических препаратов. Иммунологическая вспомогательная реакция.
  8. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов
  9. Противовоспалительная терапия
  10. Противовоспалительное действие липокортина
  11. Противовоспалительное действие кортикостероидов . Р.Дж. Флауэр, М.М. Дейл (R.J. Flower, M.M. Dale)
  12. Лекция № 9. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  13. Выбор психотропного препарата Факторы, связанные с лекарством. Информация о препарате
  14. А05В. ПРЕПАРАТИ, ЯКІ ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ПЕЧІНКИ,ЛІПОТРОПНІ РЕЧОВИНИ. А05ВА. Гепатотропні препарати
  15. Глава 1.6. Ноотропные препараты и стимуляторы. Принципы лечения ноотропными препаратами. Правила назначения стимуляторов. Ноотропные препараты
  16. РАЗДЕЛ IV. ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ НЕКОТОРЫХ ПРЕПАРАТОВ. Глава 23. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ АПТЕЧНОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯДЛЯ НОВОРОЖДЕНН ЫХ И ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ ДО 1 ГОДА
  17. Свойства препаратов и меры предосторожности при назначении антидепрессантов имипраминовой группы (би-, три- и четырехциклические препараты)