<<
>>

Цитокины как регуляторы функции лимфоцитов. Интерлейкины

Интерлейкины являются наиболее важными регуляторными молекулами, образуемыми

лимфоцитами и моноцитами. Роль этих молекул была установлена главным образом в экспериментах in vitro с использованием пролиферации лимфоцитов. Интерлейкин-1 первоначально был описан как фактор, активирующий лимфоциты и присутствующий в культуре макрофагов. ИЛ-1 способен замещать макрофаги в пролиферативной реакции лимфоцитов на аллоантиген (см. главу 15). Такой вывод был сделан при проведении экспериментов, в которых культуральная среда человеческих и мышиных макрофагов, стимулированных липополисахаридом, усиливала ответ мышиных тимусных клеток и периферических Т-клеток на митоген (липополисахарид).

Сейчас известно, что ИЛ-1 представляет собой пептидную молекулу с массой 17 500. Данная молекула обладает различными формами активности, из которых наиболее интересна активность уже известного эндогенного пирогена. Кроме того, ИЛ-1 обладает следующими способностями:

а) вызывает выделение ИЛ-2 Т-клетками;

б) усиливает ответы антител in vitro, действуя на Т- и В-клетки; в) усиливает цитотоксичность лимфоцитов; г) индуцирует маркеры Lyt (суб популяция лимфоцитов); д) увеличивает обра зование стабильных Е-розеток; е) индуцирует синтез коллагеназы и простагландинов в сино виальных клетках; ж) вызывает пролиферацию фибробластов; з) индуцирует образование ами лоида сыворотки. ИЛ-1 может также участво вать в Т-клеточной супрессии.

Открытие ИЛ-2 (Т-клеточный ростовой

фактор) явилось результатом следующего наблюдения: супернатант стимулированных ми- тогеном (Кон-А) лейкоцитов периферической крови человека содержит фактор, вызывающий пролиферацию клеток in vitro. Получение ИЛ-2 стало возможным при использовании долгоживущих культур клонированных Т-кле- точных популяций. Показано, что очищенный ИЛ-2 способен осуществлять следующие функции:

а) он запускает пролиферативную экспан сию активированных клонов Т-клеток;

б) усиливает митогенез тимоцитов;

в) усиливает формирование бляшкообра

зующих клеток к эритроцитам барана у мышей- nude с дефицитом Т-клеток;

г) индуцирует аллоантигенспецифичные ти- моциты и цитолитическую активность Т-клеток мышей-nude (см. главу 30). ИЛ-2 является гликопротеином, который элюирует с гельфильтрационных колонок с молекулами, имеющими массу от 25000 до 40000 дальтон. В других исследованиях указывается молекулярная масса около 20000. Предполагается, что образование ИЛ-2 стимулируется и регулируется ИЛ-1. Однако некоторые исследователи полагают, что ИЛ-1 не является необходимым для образования ИЛ-2, а нужен только для регуляции его продукции. Эти авторы рассматривают ИЛ-2 как необходимый внеклеточный митогенный сигнал для Т-клеток, стимулированных поликлональными активаторами и антигенами. Митогенная активность ИЛ-2 приводит к клональной экспансии незрелых тимоцитов и лимфоцитов, которые затем дифференцируются в зрелые цитотоксические, супрессорные или хелпервые клетки.

Мощным влиянием на регуляцию иммунного ответа обладают, помимо интерлейкинов, лимфокины, активирующие макрофаги. Лим- фокины первоначально были описаны как растворимые факторы активированных in vitro лимфоцитов, которые подавляют миграцию макрофагов из капиллярных трубочек. Сейчас известно, что они вызывают глубокие изменения метаболизма макрофагов. Метаболические эффекты включают повышение уровней глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, окислительной активности НАДФН, активности сукцинатдегидрогеназы и р-глюкуронидазы.

В других исследованиях отмечается повышение уровня внутриклеточного цГМФ и не обнаруживается увеличения цАМФ.

Интерлейкин-3 - гемопоэтический ростовой фактор, который поддерживает рост полипотентной стволовой клетки, частично приводя к дифференциации в сторону миелоидного ряда. ИЛ-3 также индуцирует экспрессию Thy-1 антигена Т-лимфоцитов. Он присутствует в супернатантах культур Т-клеток-помощников. ИЛ-4 вызывает активацию, пролиферацию и дифференциацию В-клеток, является фактором роста Т-клеток и ряда других клеток. ИЛ-5 является активирующим, ростовым и дифференцирующим фактором В-клеток; он также вызывает дифференциацию эозинофилов. ИЛ-6 продуцируется активированными Т-клетками или Т-клеточными линиями и способен стимулировать В-клетки человека

Интерферон и лимфотоксин

Интерферон является еще одной макромолекулой, которая может играть важную роль в регуляции иммунного ответа (см. главу 29). ИФН может иметь лимфоцитарное происхождение. Показано, что ИФН обладает рядом иммуномодулирующих эффектов. К ним относятся подавление и стимуляция ответа антител, подавление гиперсенситивности замедленного типа и отторжения трансплантата, супрессия митогенеза лимфоцитов, активация макрофагов, увеличение экспрессии поверхностных антигенов лимфоцитов и выделение гистамина базофилами. Кроме того, интерферон повышает цитотоксичность Т-клеток, антителоза-висимую клеточную цитотоксичность, активность

естественных киллеров. Указанные формы активности присущи прежде всего ИФН-а, который образуется Т- и В-клетками, а также макрофагами. Многими из перечисленных форм активности обладает и ИФН-/3, образуемый активированными Т-лимфоцитами.

Лимфотоксин - это вещество, относящееся к фактору некроза опухолей (ФНОа; иногда его называют ФНОр, так как оба вещества обладают сходными биологическими и структурными свойствами). ФНОа образуется макрофагами, а ФНОр-активированными Т- клетками. Лимфотоксин цитотоксичен для определенных опухолевых клеточных линий и вызывает геморрагические некрозы некоторых опухолей. Предполагается, что ФНОа и ФНОР ответственны за ряд воспалительных эффектов, наблюдаемых при реакциях гиперсенситивности замедленного типа и ранее относимых к кожным реактивным факторам.

Простагландины

Простагландины-это широко распространенное семейство соединений, производных полиненасыщенной жирной кислоты (арахидоно- вой), которые образуются при участии циклооксигеназной активности. Показано, что ПГЕ2, nrF2, nrF2a (простациклин) и ТА2 (тромбоксан) синтезируются макрофагами некоторых видов. Макрофаги обладают активной

циклооксигеназной системой. Лимфоциты не обнаруживают способности к синтезу ПГ, поэтому вполне логичным представляется проведение исследования влияния ПГ на Т-клетки, nrEj и ПГЕ2 в отличие от nrF[a или ПГЕ2(І могут вызвать быстрое 2-4-кратное увеличение цАМФ в тимоцитах, что через 2-4 ч приводит к их пролиферации. ПГЕ! также вызывает быструю экспрессию Thy-1 антигена в культуре эмбриональных мышиных тимусов. Большинство исследований иммунорегуляторных эффектов ПГ в отношении функции Т-клеток проведено на моделях митогенного или антигенного бластогенеза. Во многих публикациях сообщается о подавлении митогениндуциро- ванного бластогенеза nrEj и ПГЕ2, а также об отмене супрессии индометацином. ПГЕ значительно подавляет продукцию Т-клетками лимфокина-фактора, угнетающего миграцию. ПГ могут также угнетать способность сенсибилизированных Т-клеток к специфическому лизису опухолевых клеток-мишеней. Однако для этого требуются высокие концентрации ПГ.

Предположительно ПГ оказывают подавляющее влияние на пролиферацию лимфоцитов через активацию аденилатциклазы и повышение уровня цАМФ. ПГ, повышая внутриклеточный уровень цАМФ, усиливают бластоге-нез тимоцитов, но подавляют бластогенез циркулирующих Т-клеток, не разделенных на субпопуляции. Из этого наблюдения был сделан вывод об основном действии, связанном с супрессорными клетками периферической крови. Ингибиторы синтеза простагландинов, такие как индометацин, подавляют функции Т-кле-ток- супрессоров в культуре лимфоцитов, стимулированных Кон-А. На функции В-клеток ПГ оказывают модулирующее действие. Индометацин усиливает формирование антителопродуцирующих клеток на эритроциты барана. Вероятно, что на Т-клетки-помощники ПГ влияют так же, как на В-клетки.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина,1998. 1998

Еще по теме Цитокины как регуляторы функции лимфоцитов. Интерлейкины:

  1. Гистамин как регулятор
  2. Макрофаги как вспомогательные клетки при индуцированной митогенамиили антигенами пролиферации лимфоцитов
  3. Планирование как функция
  4. Цитокины
  5. Цитокины
  6. ГИПОТЕЗЫ ОТНОСИТЕЛЬНО ФУНКЦИИ (ФУНКЦИИ) АНТИБИОТИКОВ, КОТОРЫЕ ОНИ ВЫПОЛНЯЮТ В МИКРООРГАНИЗМАХ-ПРОДУЦЕНТАХ
  7. Интерлейкин-2
  8. Регуляторы энергетических процессов
  9. Регуляторы пластических процессов
  10. Интерлейкин-1
  11. Интерлейкин-2 М.М. Даусон, М. Мур (M.M.Dawson, M. Moore)
  12. Механизмы действия интерлейкина-1 при лихорадке
  13. Лимфоциты
  14. Лимфоциты
  15. Активация лимфоцитов
  16. Пролиферация Т-лимфоцитов in vitro
  17. Лимфоциты Дж. Л. Турк (J. L. Turk)
  18. Вторичные передатчики при активации лимфоцитов
  19. Состояния, связанные с дефицитом лимфоцитов