<<
>>

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Иммунопатологические состояния - это состояния, связанные с нарушением функционирования иммунной системы, от недостаточности до реагирования на эндогенные антигены и избыточного реагирования на экзогенные антигены, которые проявляются различными заболеваниями.

По данным Всемирной организации здравоохранения заболевания, связанные с нарушениями иммунной системы, во всем мире стабильно занимают первое место. Это бактериальные, вирусные, грибковые инфекции, онкологические, аллергические и аутоиммунные болезни; вялотекущие, рецидивирующие инфекционно-воспалительные заболевания дыхательного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, кожи и мягких тканей.

В основе развития иммунопатологических состояния, и как следствие развития заболеваний, ведущее значение принадлежит метаболическим процессам в клетках иммунной системе. Основные метаболические пути является общими для большинства клеток организма, и включают в себя три взаимосвязанных между собой процесса:

- распад органических веществ (углеводы, жиры, белки) с аккумуляцией энергии - энергетическое звено;

- синтез мономеров и макромолекул (с затратой энергии), в том числе гормонов, ферментов, кофакторов и пр. - пластическое звено;

- процесс обезвреживания и выведения токсичных продуктов, полученных в результате обмена веществ (продуктов метаболизма), в том числе свободных радикалов - звено утилизации.

Наиболее информативными показателями внутриклеточного метаболизма являются оксидоредуктазы. Это связано с тем, что основными переносчиками электронов в клетке являются пиридиновые нуклеотиды (ко- ферменты дегидрогеназ), а отсюда активное участие оксидоредуктаз в биоэнергетических процессах. Кроме того, оксидоредуктазы, участвуя в направленной координации сопряженных метаболических потоков, в значительной степени обусловливают адаптивные изменения внутриклеточного обмена веществ. В связи с этим, мы рассмотрели химизм ферментативных реакций и метаболическое значение ряда оксидоредуктаз, активность которых исследована нами в клетках иммунной системы.

Представленные нами результаты исследования показывают, что при иммунопатологических состояниях значительно изменяются метаболические параметры клеток иммунной системы. При исследовании активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ у больных раком легкого в зависимости от гистологического типа опухоли обнаружено, что состояние метаболизма лимфоцитов крови у больных МРЛ значительно отличается от интенсивности обменных процессов при ПКР и аденокарциномой. При этом независимо от гистологического типа опухоли у больных раком легкого снижается интенсивность анаэробных и аэробных процессов. Особенностью состояния метаболизма у больных аденокарциномой является снижение уровня ключевой и инициализирующей реакции пентозофосфатного цикла и повышение активности глутатион-зависимой антиоксидантной системы. В лимфоцитах лимфоузлов при мелкоклеточном раке легкого значительно повышена активность пластических процессов, катаболических реакций липидного обмена и уровень анаэробных и аэробных реакций.

При сравнении уровней активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов лимфоузлов корня легкого у больных с различным гистологическим вариантом НМРЛ выявлены менее значительные различия, выражающиеся в более выраженном снижении интенсивности гликолиза и аэробных реакций при аденокарциноме, по сравнению с ПКР.

Установлены зависимости метаболического состояния лимфоцитов крови от стадии заболевания. Уже на I стадии НМРЛ обнаружено ингибирование анаэробных и аэробных энергетических процессов, при снижении активности дегидрогеназных реакций, определяющих состояние пластических и анаболических процессов. На II стадии заболевания выявляется некоторое восстановление интенсивности анаэробного окисления глюкозы при выраженных нарушениях метаболического состояния митохондриального компартмента лимфоцитов крови (повышенная активность НАДИЦДГ и ингибирование МДГ). В лимфоцитах крови больных с III стадией заболевания сохраняется снижение активности ключевой реакции липидного анаболизма, но при восстановлении активности Г6ФДГ и интенсивности гликолиза. При этом выявленные уровни активности метаболических ферментов митохондриального компартмента лимфоцитов, позволяют предположить снижение интенсивности аэробных дыхательных процессов. На IV стадии НМРЛ восстанавливается интенсивность метаболических реакций, определяющих интенсивность пластических и анаболических процессов, но при выраженном снижении уровня активности анаэробного окисления глюкозы и аэробных процессов.

Учитывая, что особую роль в канцерогенезе играют дефекты генов, контролирующих повреждение ДНК и клеточную пролиферацию, нами исследованы активности внутриклеточных ферментов лимфоцитов у больных раком легкого в зависимости от полиморфизма генов белка р53 и GSTM1. Обнаружено, что при гомозиготе р53 по нормальному аллелю в лимфоцитах крови повышен уровень пластических и энергетических процессов, увеличена интенсивность субстратного стимулирования реакций аминокислотного обмена. Сниженная активность ключевой реакции липидного анаболизма и стимулирование анаэробного окисления глюкозы может привести к понижению липидного пула лимфоцитов крови и нарушению мембранных процессов. В лимфоцитах лимфоузлов корня легкого выявляется минимальный отток субстратов на пластические процессы, но при высоком уровне терминальных реакций гликолиза. Уровень состояния метаболизма в митохондриальном компартменте находится на минимальном уровне в сравнении с показателями, выявленными при гетерозиготном состоянии и гомозиготе по мутантному аллелю. Метаболизм лимфоцитов крови у больных с гетерозиготным состоянием гена р53 характеризуется снижением активности анаэробного окисления глюкозы. Уровень состояния метаболизма в митохондриальном компартменте находится на минимальном уровне в сравнении с показателями, выявленными при гетерозиготном состоянии и гомозиготе по мутантному аллелю. Метаболизм лимфоцитов крови у больных с гетерозиготным состоянием гена р53 характеризуется снижением активности анаэробного окисления глюкозы. Интенсивность субстратного потока по циклу трикарбоновых кислот соответствует уровню, выявленному у больных с гомозиготой по нормальному аллелю. В лимфоцитах лимфоузлов повышается активность пластических процессов, зависящих от интенсивности пентозофосфатного цикла. В связи с этим, независимо от компенсаторного повышения Г3ФДГ понижается интенсивность анаэробного дыхания клеток. Состояние субстратного потока по циклу трикарбоновых кислот характеризуется повышенным уровнем НАДИЦДГ и неизменной (по сравнению с выявленным при гомозиготе по нормальному аллелю) активностью МДГ, что определяется НАДФН- зависимым оттоком субстратов на реакции аминокислотного обмена. Метаболизм лимфоцитов крови у больных НМРЛ с гомозиготой по мутантному аллелю характеризуется повышенным оттоком субстратов на реакции пластического обмена, стимуляцией гликолиза продуктами липидного катаболизма и высоким уровнем реакций начального этапа цикла трикар- боновых кислот. Однако терминальные реакции лимонного цикла находятся на низком уровне, что может сопровождаться ингибированием процессов аэробного дыхания. Состоянием метаболизма лимфоцитов лимфоузлов корня легкого характеризуется повышенной активностью Г6ФДГ, очень низкой интенсивностью анаэробного окисления глюкозы, но при повышении уровней ферментов, определяющих аэробное дыхание клеток.

Метаболизм лимфоцитов крови у больных НМРЛ с генотипом GSTM1+ характеризуется снижением интенсивности пластических процессов, зависящих от продуктов пентозофосфатного цикла, активности переноса продуктов липидного катаболизма через Г3ФДГ на реакции гликолиза, но при повышении уровня анаэробного окисления глюкозы. Особенностью метаболизма лимфоцитов крови у больных с GSTM1 0/0 (в сравнении с метаболическими процессами при GSTM1+) определяется повышенной активность ряда реакций макромолекулярного синтеза, терминальных реакций гликолиза и реакций, определяющих интенсивность аэробного дыхания. При генотипе GSTM1 0/0 в лимфоцитах региональных лимфоузлов (в сравнении с метаболическими процессами при GSTM1 +) значительно снижается интенсивность пластических процессов, зависящих от активности пентозофосфатного цикла, а также уровень терминальных реакций гликолиза. Выявленная при генотипе GSTM1 0/0 снижение активности ГР может привести к повышению интенсивности перекисных процессов и к снижению пролиферативной способности клеток иммунной системы. Однако при снижении интенсивности метаболических процессов цитоплазматического компартмента в клетках иммунной системы лимфоузлов у больных раком легкого при GSTM1 0/0 генотипе выявляется изменения метаболических показателей, характеризующих стимулирование интенсивности субстратного потока по циклу трикарбоновых кислот, что соответственно может повышать уровень аэробного дыхания.

Значительные иммунометаболические изменения определяются и при вирусных инфекциях. Мы считаем, что вторичное иммунодефицитное состояние характеризуется не только и не столько снижением количества Т-клеток и нарушением соотношения их субпопуляций, сколько функциональной несостоятельностью лимфоцитов. В «микропатогенезе» герпетической инфекции на клеточном уровне важное место занимает патологическое действие, которое оказывает весь процесс вирусной репродукции на клеточные мембраны, в том числе цитоплазматические и митохондриальные; при этом меняется их проницаемость, а вследствие этого и транспорт веществ, регулирующих определенные звенья метаболизма. Поскольку митохондрии обладают собственной ДНК и зависимой от нее системой синтеза РНК, они имеют все необходимое для автономного биосинтеза белка. Вполне естественно, что этот биосинтез, в нормальных условиях полностью согласованный с функцией клеточного генома, при систематическом нарушении функции митохондриальных мембран резко меняется и может служить источником патологических продуктов, репрессирующих или депрессирующих метаболические процессы, ингибируя функциональную активность клеток иммунной системы. Например, у лиц с РГВИ при ремиссии заболевания в лимфоцитах периферической крови снижается интенсивность гликолиза, скорость цикла Кребса, дезактивируются глице- ролфосфатный и малатаспартатный челночные механизмы и, как следствие этого, угнетается клеточное дыхание.

При исследовании НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови у больных ОВГВ в зависимости от степени вирусной нагрузки, установлено, что уже при низком уровне содержания вирусной ДНК в сыворотке крови в лимфоцитах крови снижается интенсивность метаболических реакций, определяющих активность анаэробных и аэробных процессов. При средней степени вирусной нагрузки выявляется наиболее выраженное изменение метаболических реакций, определяющих недостаточность энергетических процессов, при высокой обнаружен наименьший уровень изменения активности исследуемых дегидрогеназ в лимфоцитах крови. У больных данной группы установлено снижение интенсивности анаэробного окисления глюкозы и повышение оттока субстратов с цикла трикарбоновых кислот на реакции аминокислотного обмена при относительном увеличении активности ГР. Только при средней и высокой степени вирусной нагрузки выявляется наличие корреляционных взаимосвязей между уровнем содержания вирусной ДНК в сыворотке крови и активностью некоторых из исследуемых оксидоредуктаз лимфоцитов, что отражает увеличение степени недостаточности энергетических и анаболических реакций при высоком уровне содержания ДНК ВГВ.

Значительные изменения иммунометаболических параметров определяются у больных бактериальными инфекциями. Независимо от степени тяжести РГП в лимфоцитах периферической крови снижена интенсивность анаэробного и аэробного дыхания, реактивность глутатион-зависимой антиоксидантной системы, а также уровень липидного анаболизма и субстратного взаимодействия между циклом трикарбоновых кислот и реакциями аминокислотного обмена. При средней степени тяжести РГП выявляется более выраженная реакция метаболизма лимфоцитов крови, характеризующаяся ингибированием ключевой и инициализирующей реакции пентозофосфатного цикла и аэробной реакции ЛДГ. В то же время, при тяжелой степени тяжести РГП в лимфоцитах крови выявляется более выраженное снижение активности НАДФ-зависимой глутаматдегидроге- назной реакции. Так же установлены особенности метаболических механизмов хемилюминесцентной реакции нейтрофильных гранулоцитов у больных РГП в зависимости от исхода заболевания. Обнаружено, что при неблагоприятном исходе РГП в нейтрофильных гранулоцитах активированы ферментативные реакции, характеризующие интенсивность анаэробных и аэробных процессов.

Острый гайморит является наиболее частым осложнением острой респираторной вирусной инфекции и стоит на одном из первых мест среди заболеваний ЛОР-органов. В ряде случаев гаймориты отличаются упорным течением и трудно поддаются консервативному лечению. Состояние метаболизма лимфоцитов при гайморитах характеризуется снижением активности МДГ и компенсаторным повышением активности шунтирующей реакции малик-фермента. Особенностью метаболизма лимфоцитов у больных ОГ является снижение интенсивности субстратного потока на пенто- зофосфатный цикл и повышение НАДФН-зависимого субстратного оттока с цикла трикарбоновых кислот на реакции аминокислотного обмена. При хронизации заболевания данные процессы нормализуются но повышается уровень липидного катаболизма, что проявляется в субстратной стимуляции окислительно-восстановительных реакций гликолиза. Т.е. в процессе хронизации процесса возникает перестройка метаболизма лимфоцитов.

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) и аутоиммунный тиреоидит (АИТ) являются наиболее распространенными органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями. АИТ и ДТЗ имеют сходную этиологию - аутоиммунный процесс, но различный патогенез, специфичность которого на уровне организма проявляется, в том числе и уровнем тиреоидных гормонов. В основе патогенеза данных патологий лежит аутоиммунных процесс, исходом которого является гипертиреоз (при ДТЗ) и гипотиреоз (при АИТ). Анализ полученных результатов проведен нами, исходя из предположения, что общие изменения активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови характеризуют аутоиммунный процесс, в то время как специфические особенности метаболизма клеток определяются регуляторным воздействием разных доз тиреоидных гормонов. При этом выраженных различий со стороны метаболизма лимфоцитов в зависимости от уровня АТкТПО у больных ДТЗ не обнаружено. Метаболизм лимфоцитов при ДТЗ в целом характеризуется высоким уровнем активности глутаматдегидрогеназ, осуществляющих субстратное взаимодействие цикла три- карбоновых кислот и реакций аминокислотного обмена, малат- аспартатного шунта и глутатионредуктазы. Только у больных ДТЗ с уровнем АТкТПО меньше 100 мЕд/л выявляется снижение активности НАДФИЦДГ. С помощью корреляционного анализа установлена разнонаправленность в регуляторном влиянии на метаболизм лимфоцитов высокого уровня тиреоидных гормонов и АТкТПО. У больных ДТЗ с уровнем АТкТПО больше 100 мЕд/л выявляется усиление дизрегуляционных процессов, проявляющееся в полной потере взаимосвязей концентрации АТкТПО с иммунологическими показателями и уровнями активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов.

При исследовании активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови у больных истинной аллергией и псевдоаллергией обнаружено увеличение интенсивности реакций, определяющих функции пентозофосфатного цикла, гликолиза и цикла трикарбоновых кислот. Увеличение активности ферментов, отражающих интенсивность анаэробного и аэробного дыхания лимфоцитов у больных истинной аллергией выше, чем у лиц с псевдоаллергией. В связи с этим предполагается, что для реализации повышенной функциональной активности лимфоцитов при истинной аллергии необходимо выраженное увеличение энергетических процессов. В то же время, изменение активности исследуемых НАД(Ф)- зависимых дегидрогеназ лимфоцитов у лиц с псевдоаллергией определяется выбросом в кровь “медиаторов аллергии”. Применение нейросетевого моделирования позволило установить ферменты, наиболее информативно характеризующие метаболическую систему лимфоцитов при данных патологических состояниях.

Таким образом, учитывая высокую информативность метаболических показателей для характеристики функционального состояния лимфоцитов, исследование метаболических параметров позволит улучшить диагностику иммунных нарушений, правильно выбрать тактику иммунокорригирующей терапии, оценить эффект действия различных иммуномодуляторов и разработать иммунореабилитационные мероприятия с учетом выявленных метаболических нарушений.

Очевидно, что без повышения иммунологической реактивности трудно (или невозможно) добиться хорошего клинического эффекта при различных иммунопатологических процессах. Одним из главных методов коррекции иммунитета является применение иммуноактивных препаратов. В настоящее время врач-иммунолог располагает достаточно большим арсеналом таких лекарственных средств. Однако при всей очевидности необходимости использования такой терапии в комплексном лечении пациентов, механизм назначения препаратов представляет собой сложную задачу и не может в настоящее время считаться разработанным. С одной стороны нет четких критериев применения конкретных препаратов при тех или иных иммунных нарушениях, с другой стороны большинство препаратов не обладают тропностью действия. При этом необходимо помнить, что для каждого пациента лекарственные средства действуют индивидуально в зависимости от генетических особенностей пациента и особенностью его метаболизма на момент приема препарата. Иммунометаболическая терапия с этих позиций является наиболее оптимальным методом лечения с четкими критериями применения препаратов. Многочисленные исследования, в том числе и с позиций доказательной медицины показали их эффективность.

Метаболическая терапия достаточно успешно используется в кардиологии и неврологии. Практикующие врачи эмпирически применяют его и при лечении иммуноопосредованных заболеваний. С учетом влияния на метаболизм клетки можно выделить следующие группы препаратов:

1) препараты, преимущественно влияющие на энергетические процессы клетки (энергетики);

2) средства, направленные на пластические реакции клетки (пластики);

3) средства, устраняющие продукты метаболизма в клетки (утилизаторы).

С позиций биохимических реакций в каждой группе необходимо выделить препараты, действующие на регуляцию какой-либо реакции (гормоны, ферменты и коферменты) и субстраты этой реакции (естественные метаболиты).

Учитывая выявленные метаболические изменения в клетках иммунной системы при различных иммунопатологических состояниях, обосновано применение препаратов, корригирующих метаболические нарушения клеток иммунной системы. Подобный подход позволит практическим врачам проводить эффективные лечебные мероприятия и реализовать надежные методы профилактики с учетом индивидуальных особенностей больного.


<< | >>
Источник: Савченко А.А.. Основы клинической иммунометаболомики . Новосибирск: Наука 2012. 2012
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

  1. 3.3. Заключение эксперта
  2. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
  3. Заключение
  4. 31.2. Формулировки заключения эксперта
  5. 30.4. Формулировки заключения эксперта
  6. 32.2. Формулировки заключения эксперта
  7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
  8. Заключение
  9. Заключение
  10. Заключение