<<
>>

Антигельминтные препараты

Паразитирующие в организме человека черви относятся к различным зоологическим семействам и поэтому сильно отличаются друг от друга анатомией, физиологией и чувствительностью к лекарственным веществам.

Антигельминтные препараты уже в XVII в. пытался найти Francesco Redi [Redi, 1684]. Однако до 1935 г. применяли немногие из известных сегодня средств, а препараты с высокими химиотерапевтическими индексами были получены лишь недавно. В пораженном организме большинство паразитирующих червей существует в виде

взрослых особей с законченным циклом развития и роста. Поэтому в отличие от быстро растущих и размножающихся бактерий и простейших они не чувствительны к действию лекарственных веществ, влияющих на синтез нуклеиновых кислот или белков. Так как у взрослых червей биосинтез протекает очень медленно, наиболее уязвимы в них биохимические процессы, связанные с двигательной активностью и энергетическим метаболизмом. В некоторых случаях избирательная токсичность антигельминтных препаратов связана с биохимическими отличиями паразита, в других — на паразита действует высокая концентрация препарата, всасывающегося в организм хозяина.

Для лечения наиболее опасного из всех заболеваний этого типа, вызываемого плоскими червями шистосомоза (разд. 1.1), до сих пор применяют органические соединения трехвалентной сурьмы (см. табл. 4.6 и разд. 13.0). Из них при заболеваниях, вызванных Schistosoma mansoni и S. haematobium, наиболее эффективно внутривенное введение стибофена (4.57), который, однако, может вызывать рвоту; помогают также однократные внутримышечные инъекции гикантона (3.42,6), хотя есть предположение, что он обладает мутагенными и канцерогенными свойствами.

В 1965 г. появился первый пероральный препарат для лечения шистосомоза — ниридазол (6.27), 1-(5-нитротиазол-2-

ил) имидазолидин-2-он.

Продолжительность лечения составляет одну неделю [Blair et al., 1969], но действует он только при заболеваниях, вызванных S. haematobium, накапливаясь в их оплодотворенных яйцах и гонадах. Избирательность действия ниридазола связана с его способностью реактивировать глико- генфосфорилазу червей, в норме инактивированную. В результате этого повышается гликогенолиз и паразит погибает от недостатка пищи (у людей ничего похожего происходить не может) [Bueding, Fisher, 1970].

СН(ОН)—СС13

02N N CH2NH—СНМе2

н

Оксамннквнн

(6.29)

Празнквантел

(6.30)

Для лечения заболеваний, вызванных S. haematobium, применяется и метрифонат (диметиловый эфир 1-гидроксиэтил-2, 2,2-трихлорфосфорной кислоты) (6.28), представляющий собой пролекарство. Он отщепляет хлористый водород, превращаясь в дихлорфос (13.29), необратимый ингибитор АХЭ червей. Лечение обычно сводится к приему двух таблеток препарата (через определенный длительный интервал времени). Человек хорошо переносит препарат, хотя при лечении АХЭ полностью исчезает из сыворотки крови больного.

Через некоторое время фермент появляется вновь, и никаких симптомов депривации не возникает. Кроме того, метрифонат — первый из препаратов такого типа действия, который можно применять и в целях профилактики [Jewsbury, Cooke, Weber, 1977].

Список препаратов, действующих на S. haematobium, пополнился оксамниквином (6.29), однократное пероральное введение которого вылечивает от заболеваний, вызванных S. man- soni. Он хорошо переносится больными, в том числе и детьми: [Katz, Zicker, Pereira, 1977]. Миллионы людей в Африке иі Южной Америке вылечены оксамниквином; он внесен ВОЗ в| список наиболее важных лекарственных веществ. Считают, что: это соединение ингибирует орнитинтрансаминазу — фермент,: участвующий в синтезе пролина, играющего главную роль в метаболизме азота у этих червей, но не у человека [Goldberg et al., 1980].

Не так давно появились еще два лекарственных вещества — празнквантел (6.30) и амосканат (6.31), способные полностью уничтожать все три вида Schistosoma при однократном пероральном приеме (даже такой устойчивый к действию различных веществ вид, как S. japonica). Предполагают, что прази- квантел (производное пиразиноизохинолинона) действует на паразитов, увеличивая проницаемость их плазматической мембраны. В отличие от большинства противошистосоматозных препаратов, он не обладает мутагенным действием [Wegner,.: 1981]. Амосканат, простое производное дифениламина, теряет! активность при удалении из молекулы нитрогруппы [Streibel,! 1976]. К сожалению, он обладает слабым токсическим действи-; ем на ЦНС человека. В настоящее время основным препаратом: для лечения шистосоматоза является празнквантел.

Для борьбы с широко распространенными на Дальнем Востоке и в Латинской Америке легочными нематодами (Parago- nimus spp.) применяют перорально битионол, 2,2'-тиобис (4,6- дихлорфенол) (6.32). Для лечения заболеваний, вызванных Chlonorchis sinensis (китайская печеночная нематода), продолжается поиск препаратов более эффективных, чем хингамин (10.31). Печеночная двуустка Fasciola hepatica, часто встречающаяся у травоядных животных, но иногда поражающая и человека, легко изгоняется битионолом, а гигантская желудочная нематода Fasciolopsis buski, встречающаяся в Юго-восточной Африке, — тетрахлорэтиленом.

Быстрое и безболезненное лечение поражений, вызванных другим типом плоских червей — цестодами или ленточными червями, возможно с помощью фенасала (6.33), действующего на все основные типы этих паразитов [Gonnert, Schraufstatter, 1960], и дихлорфена (6.34). Эти вещества проявляют высокую избирательность, так как ингибируют в митохондриях червей необычную реакцию аэробного фосфорилирования — включение неорганического фосфата в АТФ. В высоких дозах эти антигельминтные препараты разобщают и обычное аэробное фосфорилирование у человека, однако аэробная система цестод значительно более чувствительна к их действию [Scheibel, Saz, Bueding, 1968]. Цестоды Echinococcus granulosus, образующие? гидатиды, можно изгонять из организма овчарок бунамидином> (Ы]Ч-дибутил-4-гексилоксинафт-1-амидином), который также* эффективен против ленточных червей у собак и кошек при одн

В большой группе нематод (круглых червей) каждый представитель требует индивидуального подхода. Для лечения фи- ляриатоза успешно применяют высокоизбирательный дитразин (1-диэтилкарбомоил-4-метилпиперазин) (6.35,6) [Hewitt et al., 1947]. Этот препарат неактивен in vitro, так как он повышает чувствительность филярий к действию фагоцитов. При родст

венном заболевании, вызываемом Onchocerca и поражающим в основном кожу и глаза, дитразин при пероральном применен нии эффективен только на ранних стадиях развития червей, (микрофилярии). Если же паразиты достигли стадии взрослых особей, то необходимо длительное внутривенное введение сура-Г мицина (6.8), обладающего неприятными побочными эффекта-; ми. Ришта, длинный червь, поражающий кожу, изгоняется тиабендазолом (6.36) (см. ниже) или метронидазолом (6.22)

При лечении заболеваний, вызываемых червями Necator или Ancylostoma, в первую очередь следует улучшить питание больного, после чего паразиты легко изгоняются мебендазолом (6.37) или пирантелом (6.38). Применявшиеся ранее нафтамон (6.39) и хлорированные углеводороды выходят из употребления. При одновременном заражении несколькими видами паразитов, в том числе Ascaris, применяют тиабеидазол (6.36).

Предполагают, что лекарственные вещества семейства бенда- зола избирательно нарушают сборку микротрубочек (разд. 5.4.7), тогда как пирантел действует на ганглии как избирательный никотиновый холиномиметик. Пирантел терапевтически несовместим с пиперазином (6.35, а), вызывающим гиперполяризацию ганглий. При действии пиперазина у червей наступает паралич и такой еще живой паразит легко выводится из организма действием перистальтики [Eyre, 1970; Desowitz, 1970].

При заражении аскаридами (Ascaris lumbricoides) для излечения достаточно однократного приема пирантела, 1-метил- -2-[2-(тиен-2-ил) винил]-1,4,5,6-тетрагидропиримидин (6.38), который обычно вводится перорально в виде суспензии малорастворимого памоата. Успешно применяется и мебендазол (6.37), а пиперазин, применяющийся с 1953 г., постепенно вытесняется из клинической практики. До появления пиперазина использовали препараты сантонина и мужского папоротника, однако они плохо переносились больными, так как до и после их приема надо было принимать сильное слабительное, повторяя эти процедуры неоднократно. Пиперазин представляет большой интерес с точки зрения сравнительной токсикологии в связи с тем, что он ингибирует действие АХ на нервно-мышечный синапс у нематод и не действует на такой же синапс млекопитающих. В то же время тубокурарин (2.6) блокирует нервно

мышечную передачу у млекопитающих и очень слабо действует на червей [del Castillo, Mello, Morales, 1964]. Мышца лягушки, занимающая промежуточное положение между мышцами червей и млекопитающих, блокируется обоими лекарственными препаратами [Bueding, 1962].

N

PhCO

—NH—С02Ме

Мебендазол

(6.37)

Me

-СН2—+N—СН2СН2—О- Ме

Нафтамон (катион)

(6.39)

При лечении инвазий круглыми червями (Strongyloides) наиболее эффективен высокоизбирательный антигельминтный препарат широкого спектра действия тиабеидазол 2-(тиазол- -4-ил) бензимидазол (6.36), разработанный Н.

D. Brown и его сотрудниками в 1961 г. Этот препарат проявляет ларвицидное действие даже в концентрации 10~10 М, т. е. в значительно бо^ лее низких концентрациях, чем бактерицидные концентраций пенициллина [Brown et al., 1961]. Он избирательно подавляет сборку микротрубочек у червей, что приводит к ингибированию секреции АХЭ [Watts et al., 1982].

Широко распространенные во всем мире у детей острицы (Oxyuris) легко изгоняются пирантелом или мебендазолом, причем последний также эффективно изгоняет и хлыстовиков (Trichuris) [Brugmans et al., 1971].

При инвазии Trichinella spiralis, широко распространенной в Европе, США и Канаде из-за употребления в пищу непроверенной или недожаренной свинины, чаще всего в качестве паллиативной меры применяют кортикоиды, облегчающие боли при проникновении паразита из кишечника в мышцы хозяина; в этих случаях эффективность тиабендазола не очень высока.

Ветеринарные антигельминтные препараты. Наиболее широко применяют такие препараты, как пирантел (6.38), фосфор- органические соединения, например метрифонат (6.28) и ди- хлорфос (13.29), а также производные бензимидазола, особенно тиабеидазол (6.36), обладающий широким спектром действия как на зрелых, так и на развивающихся червей у крупного рогатого скота, лошадей, свиней и овец. Он действует настолько избирательно и так быстро выводится из организма, что коровье молоко и мясо животных можно употреблять в пищу вскоре после введения препарата.

Однако в 1967 г. было установлено, что тиабеидазол час

тично инактивируется в результате метаболического ^гидрокси-, лирования в положении 5, поэтому в это положение следует, вводить защитную группу. Примерно в это же время было обнаружено, что антигельминтное действие производных бензи-, мидазола усиливается при замене тиазольного цикла в положении 2 остатком карбаминовой кислоты. Результатом этих открытий было получение целого ряда очень активных антигельминтных препаратов — мебендазола (6.37) и его аналогов, в которых бензоильная группа в положении 5 заменена бутиль- ной (парабендазол), фенилтио-(фенбендазол) или пропилтио- группой (албендазол). Особенно широким спектром действия обладает албендазол [Theodorides et al., 1976].

Фенотиазин, первый из избирательных антигельминтных препаратов для лечения овец, в настоящее время применяется редко, что объясняется необходимостью введения больших доз препарата.

Тетрамизол (и его левовращающий изомер левамизол) (6.40) 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-Ь]тиазол, широко применяемый при различных поражениях нематодами крупного рогатого скота, свиней и овец [Raeymaekers et al., 1966], у человека эффективен только при аскаридозе. Тетрамизол вызывает у червей мышечный паралич в результате стимуляции ганглий, после чего паразиты выводятся из организма под действием перистальтики. В разд. 5.2 обсуждается возможность применения тетрамизола для регуляции иммунного ответа у человека. Ивермектин описан в разд. 12.7.

6.3.3. Противоопухолевые лекарственные вещества

«Рак» — это собирательное название более чем 200 заболеваний, характеризующихся неограниченным ростом тканей, но требующих различных подходов к лечению. Лечение раковых заболеваний лекарственными веществами относится как к фармакодинамике (так как полезные и вредные клетки принадлежат одному организму), так и к химиотерапии (так как целью является уничтожение вредных клеток). В настоящее время широко применяется введенный П. Эрлихом термин «химиотерапия рака». Первый избирательный агент для лечения рака ! был , найден только в 1942 г., когда Альфред Гилман и его сотрудники применили для этой цели боевое отравляющее веще- і ство нарывного действия, известное под названием азотистый ; иприт. Так появился в клинике эмбихин (4.25) [Gilman, Phi

lips, 194tk Goodman et al., 1946]. С этого момента началась эра химиотерЦіии рака.

Хотя избирательность эмбихина была невысока, его появление указало^ путь к другим лекарственным веществам класса азотистых ип^итов, применяющимся в настоящее время в противоопухолевой терапии: циклофосфану (вероятно, наиболее

избирательномДиз препаратов этого ряда)^ хлорбутину, сарко- лизину и допанур близки к ним по типу действия тиофосфамид и миелосан, а также производные нитрозомочевины: ломустин, кармустин, семустин и антибиотик стрептозодин. Все эти вещества действуют как алкилирующие агенты и соединяют две цепи ДНК (разд. 13.4).

Вслед за алкилирующими агентами появились антиметаболиты. В настоящее время в клинической практике применяются следующие аналоги пуринов и пиримидинов: дитарабин, фтор- урацил, азарибин, 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин (разд. 4.0), а также птеридиновый аналог фолиевой кислоты метотрексат (разд. 9.3.3). В противоопухолевой терапии используются и такие воздействующие на ДНК антибиотики как блеомицин, до- ксорубицин и даунорубицин, рассматриваемые в разд. 4.0. Из природных соединений наиболее широко применяются алкалоиды Vinca, ингибирующие сборку микротрубочек (разд. 5.4.7).

Среди используемых в клинике противоопухолевых лекарственных препаратов следует упомянуть цисплатин, также связывающий цепи ДНК, дакарбазин и гидроксимочевину (оба препарата влияют на метаболизм нуклеиновых кислот), дакти- номицин, прокарбазин, митотан, гормоны и их антагонисты, а также два радиоактивных изотопа: йод и фосфор.

Невысокую степень избирательности современных противоопухолевых препаратов в клинической практике повышают за счет принудительного избирательного распределения или синхронизацией их введения с клеточным циклом (разд. 5.1). Никогда раньше интерес к противоопухолевой химиотерапии, поддерживающийся и современными достижениями в этой области, не был так высок (разд. 1.1). Противоопухолевые лекарственные средства помогают в тех случаях, когда уже бессильны хирурги и радиотерапия, например при сильно метастазирую- щих опухолях вылечить больного можно только с помощью химиотерапии. О молекулярных аспектах противоопухолевой терапии см. Sartorelli, Lazo, Bertino (1981).

<< | >>
Источник: Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 1. — М.: Медицина1989, 400 с.; ил.. 1989

Еще по теме Антигельминтные препараты:

  1. Лекция № 28. АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  2. Выбор психотропного препарата Факторы, связанные с лекарством. Информация о препарате
  3. А05В. ПРЕПАРАТИ, ЯКІ ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ПЕЧІНКИ,ЛІПОТРОПНІ РЕЧОВИНИ. А05ВА. Гепатотропні препарати
  4. Глава 1.6. Ноотропные препараты и стимуляторы. Принципы лечения ноотропными препаратами. Правила назначения стимуляторов. Ноотропные препараты
  5. РАЗДЕЛ IV. ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ НЕКОТОРЫХ ПРЕПАРАТОВ. Глава 23. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ АПТЕЧНОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯДЛЯ НОВОРОЖДЕНН ЫХ И ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ ДО 1 ГОДА
  6. Свойства препаратов и меры предосторожности при назначении антидепрессантов имипраминовой группы (би-, три- и четырехциклические препараты)
  7. Депо-препараты (препараты пролонгированного действия)
  8. Глава 4ГОСУДАРСТВЕННАЯ РЕГЛАМЕНТАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И КОНТРОЛЯ ИХ КАЧЕСТВА. Нормативные документы. Регламентации права на фармацевтическую деятельность и составов препаратов
  9. С09С. ПРОСТІ ПРЕПАРАТИ АНТАГОНІСТІВ АНГІОТЕНЗИНУII С09СА. Препарати антагоністів ангіотензину II
  10. С01В. АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ ІІ ІІІ КЛАСУ. С01ВА - С01ВС. Антиаритмічні препарати І класу
  11. A09. ЗАСОБИ ЗАМІСНОЇ ТЕРАПІЇ, ЩО ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ РОЗЛАДАХ ТРАВЛЕННЯ, ВКЛЮЧАЮЧИ ФЕРМЕНТНІ ПРЕПАРАТИ. А09А. ЗАСОБИ ЗАМІСНОЇ ТЕРАПІЇ, ЩО ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ ПОРУШЕННЯХ ТРАВЛЕННЯ, ВКЛЮЧАЮЧИ ФЕРМЕНТИ. А09АА. Препарати ферментів
  12. Препарат
  13. Композитные препараты
  14. Антиаритмические препараты