<<
>>

Избирательность, обусловленная различиями в распределении

Избирательность на основе различий в распределении означает, что агент, токсичный как для полезных, так и вредных клеток, накапливается только во вредных. Иногда полезные и вредные клетки находятся в организмах разных видов.

Много лет тому назад во Франции было обнаружено, что водный раствор серной кислоты можно применять для борьбы с сорняками на полях [Rabate, 1927]. При опрыскивании поля пшеницы 10% раствором серной кислоты из расчета 13 000 л/га на обработанном участке поля сорняков не было, а необработанная часть зарастала цветущей дикой редькой (рис. 3.1) [Ball, French, 1935; Robbins, Crafts, Raynor, 1952].

Безусловно, серная кислота повреждает цитоплазму и пшеницы, и сорняка. Однако листья пшеницы имеют гладкую и скользкую поверхность, а у двудольных сорняков она грубая и морщинистая; поэтому серная кислота скатывается с побегов пшеницы и задерживается на сорняках. Кроме того, нежные молодые ростки хлебных злаков защищены листочками и находятся ближе к земле, у основания растения, тогда как точки роста двудольных — на верхушках побегов, где они оказываются более уязвимыми.

Таким образом, сорные травы гибнут, а полезные растения выживают в результате избирательного действия, которое целиком определяется различиями в распределении токсического вещества [Blackman, 1946].

На примере избирательного действия серной кислоты видно, что даже самый маленький по размеру ион водорода может проявлять избирательность.

Рис. 3.1. Уничтожение сорняка (дикая редька) путем опрыскивания раствором 10% серной кислоты его всходов на пшеничном поле (полоса слева) [Ball, French, 1935].

Избирательность действия тетрациклинов, широко применяющихся для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, определяется в первую очередь различиями в распределении, так как эти препараты накапливаются преимущественно в клетках бактерий, но не млекопитающих.

Концентрация тетрациклинов в бактериальных клетках (как грамположи- тельных, так и грамотрицательных) определяется проницаемостью их цитоплазматической мембраны [Franklin, 1971]. Поэтому тетрациклины ингибируют рибосомный синтез белка у бактерий в дозах, не оказывающих токсического действия на высшие организмы [Franklin, 1936b, 1966]. Ингибирование тетрациклинами белкового синтеза в изолированных рибосомах печени крыс подтверждает тот факт, что их избирательность обусловлена непроницаемостью мембраны клеток млекопитающих [Franklin, 1963а, разд. 11.8].

Известны и другие случаи поражения паразитов за счет накопления в них токсинов. Например, отличительной особенностью трипаносом является их способность легко и быстро накапливать органические соединения мышьяка. В течение десяти минут концентрация этих веществ в паразитах становится в несколько сотен раз выше, чем в окружающей жидкости. Вероятно, эта способность обусловлена наличием множества меркаптогрупп на поверхности клеток трипаносом: в работе Eagle (1945) указывается, что каждая пятая боковая цепь их поверхностных белков содержит SH-rpynny.

Аналогичным образом высокоэффективное антигельминтное средство фенотиазин, применяемый для лечения глистных заболеваний у овец, при пероральном введении накапливается только в паразитах, но не в клетках слизистой кишечника, тогда как при внутримышечном введении он токсичен и для паразита, и для хозяина [Lazarus, Rogers, 1951].

Таков же механизм действия дифторметилорнитина при лечении кокцидоза, наносящего большой ущерб птицеводству. Возбудитель этого заболевания протозоа Eimeria размножается в эпителии кишечника цыплят и поражает его. Препарат ингибирует орнитиндекарбоксилазу паразита, при этом фермент хозяина не затрагивается, так как дифторметилорнитин не проникает через кишечную стенку (разд. 9.7.2).

Ниже приведены примеры избирательного распределения агентов в разных тканях одного организма.

При пероральном введении гризеофульвин накапливается у человека только в ороговевших клетках — эпидермисе, волосах и ногтях.

Поэтому он применяется при лечении грибковых поражений этих тканей. У грибов гризеофульвин блокирует митоз, вызывая образование многоядерных клеток [Gull, Trinci, 1973]. На клетки млекопитающих и растений он действует аналогично, поэтому очевидно, что избирательность действия в данном случае — следствие различий в распределении.

После внутримышечного введения больному цианкобалами- на (витамина Bi2) происходит его накопление в костном мозге, несмотря на 1010-кратное разбавление в жидкостях организма. Даже 1 мкг этого витамина при таком введении достаточно для того, чтобы в костном мозге больных с пернициозной анемией началось образование эритроцитов. Процесс распределения витамина В12 изучали с помощью препарата, меченного 57Со.

Другим ярким примером избирательности действия, обусловленной специфичностью распределения, может служить йод, избирательно накапливающийся в щитовидной железе. За этим процессом можно проследить с помощью радиоактивного йода (1311, период полураспада 8 дней), используемого при лечении тиреотоксикоза. В зависимости от дозы радиоактивный препарат может понижать повышенный уровень метаболизма в железе или повреждать возникшие в ней опухоли. Обычная доза при пероральном введении составляет 10_12г, 80% этого количества вскоре после введения попадает в железу.

Неорганические фосфаты специфично накапливаются в трабекулярной костной ткани, расположенной рядом с эритроид- ным костным мозгом. Для уменьшения образования эритроцитов при полицитемии в клинике используют 32Р (период полураспада 14 дней).

Применение радиофармацевтических препаратов для безопасной и точной диагностики представляет собой одно из

важных направлений в использовании атомной энергии в здравоохранении. Так, галлий 67Ga (период полураспада 78ч) благодаря своей избирательности незаменим при диагностике опухолей лимфатической системы. Хром (51Сг, период полураспада 28 дней) избирательно метит эритроциты. Перспективно использование рубидия (82Rb, период полураспада 75 сек) для диагностики поражений сердца, так как он, аналогично калию, переходит из кровотока только в миокард.

Его получают с помощью портативных генераторов, содержащих 82Sr. Для детектирования опухолей широко используют соль блеомицина и индия (ш1п, период полураспада 67 ч). Другой изотоп индия (пз1п, период полураспада 99 мин), адсорбированный на сферах диаметром 30—60 мкм, используют для сканирования легких, так как капиллярами легких избирательно задерживаются частички именно такого размера. Для этих же целей применяют сильный, но безопасный для человеческого организма источник мягкого гамма-излучения — "Тс (период полураспада 6 ч), а растворы технеция — для установления локализации опухолей мозга, избирательно накапливающих его. Аналогично локализацию повреждений миокарда устанавливают с помощью 201Та (период полураспада 74 ч). Более подробно о высокой избирательности радиофармацевтических препаратов см. Reynolds (1982).

Нетривиальный подход к лечению опухолей мозга основан на использовании изотопа 10В. Сам он не радиоактивен, но обладает необычайной способностью захватывать нейтроны. Соединения бора плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, но в опухолях этот барьер нарушен, и поэтому они накапливаются в злокачественной ткани, что было впервые показано Kruger (1955) на мозге мышей. При облучении нейтронами атомы 10В их захватывают и распадаются с излучением альфа-частиц, обладающих в 100 млн раз большей энергией, чем нейтроны. Нормальная ткань мозга не повреждается ни нейтронами, ни альфа-частицами, так как у них длина пробега в тканях всего около 10 мкм.

Обычно бор вводится больным в виде карборана — циклического соединения, имеющего формулу С2Н12В10. Для повышения сродства к белкам к карборану присоединяют две мсркап- тогруппы. Так как в природной борной кислоте всего 19% 10В (а в основном ПВ), то для терапевтических целей ее приходится дополнительно обогащать. Спустя час после введения препарата через соответственно расположенное отверстие в черепе направляют пучок нейтронов из атомного реактора. Впервые в клинике этот метод применили в Токио [Hatanaka, Sano, 1973; ср.

Wong, Tolpin, Lipscomb, 1974].

При рентгеноскопии органов, избирательно накапливающих йод, в качестве рентгеноконтрастных средств применяют органические соединения, содержащие радиоактивный изотоп 1271. Для контрастирования желчных путей и желчного пузыря

О

F^NNH

к, V N о Н

5-Фторурацил

(3.3)

Различные N-замещенные производные фенотиазина, содержащие боковые цепи основного характера, например антигис- таминный препарат дипразин (пипольфен) и транквилизатор амиказин, обладают способностью накапливаться в тканях глаза человека и других млекопитающих. Зачастую при этом их концентрация в глазах в 50 раз превышает таковую в других тканях [Potts, 1962]. Каждый природный стероид имеет свой транспортный белок, при помощи которого он достигает ядерной ДНК той клетки, на которую он избирательно действует (разд. 2.4).

Примеры избирательного распределения можно найти и среди противоопухолевых препаратов. С учетом того, что большинство опухолевых клеток захватывают урацил сильнее, чем здоровые, был синтезирован и вошел в клиническую практику 5-фторурацил [Heidelberger et al., 1958], применяющийся сегодня для лечения рака кожи (при чешуйчатой и базальной карциноме). Этот препарат настолько избирателен, что 5% мазь можно наносить на пораженные участки прямо незащищенной рукой и покрывать ею все лицо и тело в зависимости от степени поражения. При этом 5-фторурацил действует только на малигнизированную ткань, которая при этом разрушается и заменяется новой здоровой кожей [Williams, Klein, 1970; Klein et al., 1972]. Излечение при хирургическом или диатермическом вмешательстве наступает быстрее, но после них остаютея шрамы. Биохимический механизм действия 5- фторурацила рассмотрен в разд. 4.0.

Дрожжи (включая поражающий людей Candida albicans) в отличие от бактериальных и животных клеток легко захватывают ди- и трипептиды, в том числе и обладающие фунгицидной активностью пептиды с ацетилированной концевой аминогруппой.

Однако они не захватывают пептиды с этерифици- рованной концевой карбоксильной группой в отличие от бактерий, осуществляющих этот процесс с легкостью [Lichliter, Naider, Becker, 1976].

Избирательность распределения может определяться исключительно размерами частиц препарата. Так, при ингаляции лекарственного средства частицы диаметром приблизительно 5 мкм задерживаются в носоглотке, 2 мкм — проникают в крупные бронхи, а преодолеть одну или несколько полупроницаемых мембран. Например, противомалярийный препарат хингамин (10.31) при пероральном введении должен сначала преодолеть барьер между желудочно-кишечным трактом и кровотоком, затем пройти через мембрану эритроцитов и, наконец, через мембрану плазмодия (возбудителя малярии). По обе стороны мембраны концентрация лекарственного вещества непрерывно падает в результате его депонирования, выведения и инактивации. Где могут депонироваться лекарственные вещества? В липидах накапливаются жирорастворимые вещества (типа тиопентала); с нуклеиновыми кислотами и хондроитином связываются катионы (типа хингамина), а с сывороточным альбумином — анионы (типа сурамина и сульфамидов) [Brodie, Hogben, 1957].

Депонирование — легко обратимый процесс. В некоторых случаях оно оказывается благоприятным фактором — когда, например, обеспечивает поддержание постоянного уровня лекарственного препарата в крови (как при септицемии). Однако оно может играть и неблагоприятную роль, когда, например, после вечернего приема снотворного человек не может проснуться на следующее утро.

Выведение может осуществляться через почки, желчные пути (а затем в кишечник) или легкие (средства для наркоза). Примером лекарственных веществ, быстро выделяющихся из организма с мочой, не накапливаясь и не изменяясь химически, могут служить эфир и стрихнин. Для многих других лекарственных веществ выведению предшествует инактивация — прак^ тически необратимый процесс, включающий образование или

Выведение из организма

Рис. 3.2. Распределение лекарственного препарата или другого биологически активного вещества. Вертикальным пунктиром обозначены мембраны, Р — рецепторы.

разрыв ковалентных связей. После того как лекарственное вещество проникает через стенки кровеносных сосудов, в ткани опять происходят процессы его депонирования и инактивации, однако во многих случаях окончательное выведение возможно лишь после возвращения препарата в кровяное русло. После того как лекарственное вещество проникнет через последнюю мембрану на пути к рецептору, оно вступает с ним во взаимодействие и начинается реализация физиологического эффекта лекарственного вещества. Длительность его действия обычно зависит от времени поддерживания концентрации вещества, необходимой для активации основной части рецепторов (разд. 7.5). Однако эта концентрация постепенно снижается и соответственно уменьшается активация рецепторов (если лекарственное вещество не вводится повторно).

Все эти конкурирующие взаимосвязи схематично представлены на рис. 3.2, где: показано, что частота введения и доза лекарственного вещества определяются всеми упомянутыми выше факторами. Стрелками обозначено равновесие или устойчивое состояние (разд. 3.7). Иногда возникают дополнительные трудности — когда вводится не само вещество, действующее на рецепторы, а его пролекарство, превращающееся в лекарственное вещество в процессе метаболизма (разд. 3.6). Необходимо отметить, что большинство указанных на этом рисунке процессов обратимо.

Кажущийся объем распределения (VD) лекарственного вещества определяется следующим образом:

масса лекарственного вещества в организме D равновесная концентрация вещества в плазме

Следовательно, Vd — это кажущийся объем жидкости, в котором растворено лекарственное вещество. Если величина Vd сравнима с известным объемом какой-либо системы организма, то это значит, что лекарственное вещество распределено но всем этим системам. Если же величины Vd превышают сум-

марный объем всех систем организма, это означает, что вещество накапливается в ткани [Goldstein, Aronow, 1974]. Объемы различных^ систем организма составляют: плазма циркулирующей крови -гЗ л, эритроциты — 3 л, межклеточная вода (без учета объема крови) — 11 л, внутриклеточная вода — 24 л, всего 41 л, или около 58% массы тела (средние величины) [Goldstein et al., 1974].

Результаты исследования 133 различных лекарственных веществ показывают, что объем распределения связан с коэффициентом распределения (Р) следующим уравнением [Ritschel, Hammer, 1980]:

Vd=0,156P+0,86.

Картина распределения лекарственного вещества будет неполной без упоминания некоторых циклических механизмов. Циркулирующее в крови лекарственное вещество по печеночной артерии и портальной вене попадает в печень. Из обеих долей печени лекарственное вещество (или его метаболит) вместе с желчью попадает в желчный пузырь. Через определенные промежутки времени желчь поступает в дистальную часть двенадцатиперстной кишки по желчному протоку (двенадцатиперстная кишка представляет собой тонкую трубку длиной около 30 см, соединяющую желудок с малым кишечником). Некоторые лекарственные вещества всасываются из тонкого кишечника в воротную вену и с током крови попадают в печень, а оттуда с желчью снова в тонкий кишечник. Примерами таких веществ являются фенолфталеин и биаламикол (ка- моформ). Биаламикол, кроме того, проходит дополнительный цикл: кишечник — легкие — бронхи — трахея —глотка — ки

шечник. При этом происходит постепенное уменьшение количества лекарственного вещества: в обоих случаях оно выводится с калом, а во втором — еще и при отхаркивании [Dill et al., 1957].

В растениях также протекают различные процессы распределения. При распылении токсических веществ значительная часть поверхности растений, защищенная другими частями этих же растений, остается необработанной. И все же влага и ветер способствуют перераспределению распыленного вещества. Так как поверхность растений заряжена отрицательно, то эффективное распределение достигается преимущественно для веществ, молекулы которых заряжены положительно (например, бордосская жидкость или стрептомицин) [Dimond, Horsfall, 1959].

Из сказанного выше следует, что при создании нового лекарственного вещества следует тщательно изучить его физико-химические свойства, чтобы по возможности избежать осложнений, связанных с депонированием, выведением или разрушением. Нередко удается получить лекарственные вещества, обладающие способностью накапливаться вблизи нужных ре-

/

цепторов. При комплементарности структуры рецептора и лекарственного вещества будет наблюдаться желаемое' биологическое действие. /

Высокие концентрации лекарственных веществ создаются не только на рецепторах, но и в печени и почках, которые в организме являются центрами детоксикации и выведения.

Компартментализация — слово, введенное A. Zaffaroni, означает чисто механическое подведение вещества непосредственно к ткани-мишени. Обычно кусочек специального пластика,, пропитанный лекарственным веществом, прикрепляют к участку тела, где это вещество должно проявить свое действие. Такой метод «ограничения всасывания» (разд. 3.7) используют для самых различных препаратов. Существуют также таблетки, в оболочке которых проделаны небольшие отверствия, через которые постоянно выделяется лекарственное вещество (например, так называемые осмотические таблетки индомета- цина).

Помимо медицины, аналогичные методы, позволяющие создать высокую концентрацию действующего вещества в нужном месте, применяют в других областях, например для предотвращения зарастания днища кораблей морскими ракушками его покрывают резиновыми полосками, пропитанными органическими соединениями олова. В тропиках такие же полоски, но> пропитанные соединениями меди, укрепляют в водных протоках для уничтожения зараженных шистосомами улиток. Этот метод может использоваться и для предотвращения свободного выделения вещества. Например, искусственные сладкие вещества, ковалентно связанные с полимером, придают пище сладкий вкус, но при этом не всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Более подробно вопросы распределения лекарственных веществ рассмотрены в работах La Du, Mandel, Way (1971) и Saunders (1974).

<< | >>
Источник: Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 1. — М.: Медицина1989, 400 с.; ил.. 1989

Еще по теме Избирательность, обусловленная различиями в распределении:

  1. Местные различия
  2. Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 1. — М.: Медицина1989, 400 с.; ил., 1989
  3. НЕСКОЛЬКО СЛОВ О ГЕНЕТИЧЕСКИХ РАЗЛИЧИЯХ
  4. Местные различия потенциала действия
  5. Избирательность действия противоопухолевых средств
  6. Местные различия автономной иннервации
  7. СВЯЗЬ МЕЖДУ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ И ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬЮ АНТИБИОТИКОВ
  8. Замечание о различии рафинированной и нерафинированной соли
  9. Клинически значимые различия при изучении качества жизни больных
  10. РЕФЕРАТ. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ КЛЕТОК КЭЙЖДЕЛА (ИКК)2018, 2018