<<
>>

6. Лекарственные вещества — ингибиторы синтеза РНК

Родоначальники антибиотиков ряда рифамицина были выделены из Streptomyces mediterranei. Избирательность действия этих соединений можно повысить химическими модификациями, и поэтому вместо природного рифамицина (3.47, а) в основном применяют его производное рифампицин (3.47,6).

В сочетании с изониазидом (разд. 11.9) он широко используется при некоторых формах туберкулеза, но его применение ограничено высокой стоимостью препарата [American Thoracic Society, 1980]. Рифампицин является наиболее избирательным из всех известных противобактериальных препаратов и может с успехом применяться при многих инфекционных заболеваниях, но обычно его назначают при стафилококковых инфекциях, устойчивых к пе- .нициллину.

По химическому строению рифамицины относятся к группе

природных соединений, называемых ансамицинами (от латинского ansa — ручка).

Название анса-соединения было введено Liittringhaus и Gralheer для соединений, содержащих ароматическое кольцо (в данном случае нафталиновое), с огибающей его «ручкой», образованной присоединенной к циклу в двух местах алифатической цепью [Maggi et al., 1966, 1968]. Для того чтобы такие соединения обладали биологическим действием, необходимо наличие по меньшей мере трех гидроксильных групп в их молекуле. Синтетические модификации рифамицина сводятся преимущественно к введению заместителя в положение 3. Восстановление двойных связей в алифатическом цикле снижает активность пропорционально уменьшению жесткости молекулы.

Рифамицины взаимодействуют с ^-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы с образованием очень прочного нековалентносвязанного комплекса с соотношением компонентов 1 : 1, в результате чего прекращается только синтез РНК, но не ДНК и белков.

В случае рифамицин-устойчивых организмов такой комплекс не образуется. ДНК-зависимая РНК- полимераза млекопитающих не имеет £1-субъединицы, и поэтому избирательность действия рифамицинов так высока [Tocchini- Valenti, Marino, Colvill, 1968].

В природе существуют и другие ансамицины, например стреп- товарицин, выделяемый из другого вида Sterptomyces, действие которого аналогично действию рифамицина, но менее избирательно; аманитин (из гриба Amanita phalloides), в отличие от рифамицина действующий только на ДНК-зависимую РНК-по- лимеразу эукариот и не влияющий на этот фермент у прокариот; и маутансин (из коры африканского цветкового растения), противоопухолевые свойства которого клинически не исследованы.

Дактиномицин (4.38), антибиотик ярко-красного цвета, выделенный Waksman и Woodruff в 1940 г., является производным

аминофеноксазина и содержит две одинаковые циклические боковые цепи с одной эфирной и пятью пептидными связями (4.39). В каждую боковую цепь входят остатки N-метилвалина, саркозина, пролина, валина и треонина [Brockmann, I960]. По данным ЯМР-спектров —NH валина образует сильную водородную связь с СО саркозина.

Дактиномицин высокоизбирательно ингибирует синтез рибо- сомной РНК и не влияет на синтез ДНК [Reich et al., 1962]. Использование радиоактивного дактиномицина показало, что он ковалентно связывается с остатком гуанина в ДНК и не соединяется больше ни с одним из компонентов клетки при концентрациях, блокирующих синтез РНК. Феноксазиновый цикл ин- теркалирует в ДНК около Г-Ц пары, а пептидная часть молекулы располагается в малой бороздке [Muller, Crothers, 1968] (подробнее об интеркаляции см. разд. 10.3.2).

Дактиномицин (актиномицин D) обладает ярко выраженным эффектом против опухоли Вильмса почки, одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у детей. Под его действием рассасываются даже легочные метастазы этой опухоли [Farber, Mitus, 1968].

При формах рака, требующих длительного лечения, дактиномицин не применяют в связи с его сравнительно невысокой избирательностью действия.

8-Азагуанин (4.40) впервые был получен синтетическим путем, однако позже оказалось, что ему идентичен антибиотик па- тоцидин, выделенный из Streptomyces albus [Anzai, Suzuki, 1961]. 8-Азагуанин применяют при опухолях мозга, почек и печени, так как в этих органах содержится много фермента гуана- зы, деаминирующей этот препарат до безвредного 8-азаксанти-

на, который обычно отсутствует в клетках опухолей этих органов [Levine, Hall, Harris, 1963]. 8-Азагуанин, сильный ингибитор синтеза белка, не включается в ДНК Е. coli и бактериофага Т2 [Smith, Matthews, 1957], культуры опухолевых клеток или интактных мышей [Nelsen et al., 1975]. Гуанозин-5'-фосфатпиро- фосфорилаза превращает его в нуклеотид, включающийся в матричную РНК. Такая мРНК вызывает диссоциацию полисом до мономеров, останавливая тем самым синтез белка [Kwann, Webb, 1967]. 8-Азагуанозин-5-фосфат вмешивается в биосинтез пуринов, блокируя на ранних стадиях синтеза фермент фосфо- рибозилпирофосфатамидотрансферазу [McCollister et al., 1964].

О

6-Азаурацил (4.41) используют в сельском хозяйстве в качестве фунгицида для борьбы с мучнистой росой (например, у огурцов). В клетках грибов он превращается в риботид, являющийся аналогом оротидиловой кислоты и блокирующий оро- тидилдекарбоксилазу [Dekker, 1968]. В медицинской практике он запрещен из-за побочного действия на ЦНС. Однако триаце- тилпроизводное этого риботида, азарибин (разд. 3.6), применяется при псориазе [Calabresi, Turner, 1966].

Митрамицин, производное тетрагидроантрацена с двумя присоединенными пиранозными кольцами, выделен из грибов Streptomyces. Он ингибирует синтез РНК, не влияя при этом на синтез ДНК- Митрамицин может вызвать гипокальциемию и в целом не очень избирателен, однако применяется при опухолях семенников [Hill et al., 1972].

Фурацилин (4.42) (семикарбазон 5-нитрофурфурола) проти- вобактериальное средство широкого спектра действия. Эффек

тивен на последних стадиях трипаносомозов с резистентностью к препаратам мышьяка. В разбавленных растворах фурацилин ингибирует образование всех типов РНК в Е. coli [Tu, McCalla, 1976]. Он не действует на мутагенов, не имеющих «нитрофуран- редуктазы», что свидетельствует о том, что биологической активностью обладает восстановленная форма фурацилина (возможно, гидроксиламинопроизводное или его ближайший аналог). Фурацилин с потенциалом восстановления — 0,425 в (определен со стандартным каломельным электродом при pH 7) является акцептором электронов с высоким отрицательным потенциалом, находящимся на нижней границе биологически значимой области. Потенциал восстановления соответствующего производного бензола, семикарбазона пара-нитробензальдегида, равен —0,580 в, в связи с чем это соединение не восстанавливается в биологических системах [Sasaki, 1954]. В ряду нитрофуранов легче восстанавливаются соединения с сопряженной боковой цепью, так как образующийся анион-радикал стабилизируется в этом случае сопряжением [Lindberg, 1970]. См. также разд. 5.4.3 (гидрогеносомы). К лекарственным веществам подобного типа относятся антисептик мочевых путей фурадонин (6.15) и метронидазол (6.22), производное нитромидазола, применяющееся при амебиазах и трихомонадозе.

Антрамицин (4.43), легко подвергающийся ковалентной гидратации (разд. 2.5), присоединяется к ДНК-связывающему месту РНК-полимеразы и ингибирует синтез РНК. Возможно, что именно с этим связано его противоопухолевое и антимикробное действие [Horwitz, Grollman, 1968; Kohn, Spears, 1970].

Гикантон (3.42,6), 4-гидроксиметил-1-(2-диэтиламиноэтил- амино)-тиоксантен-9-он, применяют при шистосомозах. При однократном введении он мешает включению уридина в РНК клеток хозяина и червей, причем и чувствительных, и резистентных форм. Однако в клетках хозяина и резистентных форм червей этот эффект быстро пропадает, что и обеспечивает избирательность его действия [Mattoccia, belli, Cioli, 1981]. Гикантон обладает некоторыми побочными эффектами, например вызывает тошноту, а в модельных экспериментах показано его канцерогенное и мутагенное действие, в связи с чем не рекомендуется применять его в педиатрии или при риске повторного инфицирования.

Флаван (4.44), родоначальник бесчисленного множества окрашивающих веществ, содержащихся во фруктах и цветах, проявляет слабую активность против 20 штаммов обычных вирусов простуды в тесте бляшкообразования. Его высоколипофильный аналог — 4,6-дихлорпроизводное — более активен. Это соединение ингибирует синтез РНК в клетках паразита и обладает высоким терапевтическим индексом (мыши) [Bauer et al., 1981]. Однако эффективный способ введения такого водонерастворимого соединения в организм человека представляет собой проблему.

о

Рис. 4.2. Участок полипептидной цепи.

5 4

Флаван

(4.44)

<< | >>
Источник: Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 1. — М.: Медицина1989, 400 с.; ил.. 1989

Еще по теме 6. Лекарственные вещества — ингибиторы синтеза РНК:

  1. Глава 9. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии)
  2. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА
  3. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии)
  4. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ
  5. Индукция синтеза глюкокортикоидами белкового ингибитора фосфолипазы А2
  6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ГИДРОЛИЗУЕМЫЕ ДУБИЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  7. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАШИЕ РАЗЛИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  8. 4. Метаболизм лекарственных веществ в организме
  9. 1. Введение: принципы действия лекарственных веществ
  10. 42.Отравления лекарственными веществами
  11. 2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами
  12. Глава 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  13. Метаболизм лекарственных веществ и их токсичность
  14. 3. Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ