<<
>>

Мембраны первого типа

Через мембраны этого типа транспорт веществ осуществляется путем простой диффузии, и скорость переноса прямо пропорциональна разнице концентраций по обе стороны мембраны. При установлении равновесия концентрация лекарственного вещества по обе стороны такой мембраны одинакова.

Скорость переноса веществ через нее зависит от их ОММ, растворимости в липидах, заряда и температуры.

Мембраны первого типа встречаются наиболее часто. Они препятствуют прохождению ионов и пропускают нейтральные молекулы. Через такие мембраны быстрее всего диффундируют молекулы веществ с высокими коэффициентами распределения в системе масло/вода, т. е. веществ, обладающих выраженными липофильными свойствами. Период полуустановле- ния равновесия для таких мембран от 1 мин до 30 дней. В табл. 3.1 даны их характеристики.

Коэффициент распределения (Р) определяют как отношение равновесных концентраций вещества (В) в масле (Вм) и в воде (Вв):

Р-[В«] : [В.].

Чем выше липофильность соединения, тем выше коэффициент р.

\

Неэлектрс^нты

Коэффициент распределения (оливковое масло/вода) X10s Проницаемость живой клетки, моль/сек/мкм/разность молярных концентраций, хш20
А Б В Г Д
1,2-Днгидроксипропан 570 13 200 13 000 4 000 24 000
Пропноамид 360 2 200 23 000 36 000
Ацетамид 83 800 -- -- 10 000 15 000
Гликоль 50 1 100 6700 7 300 2 100 12 000
N-Метилмочевина 44 90 1 900
Мочевина 15 15 2 500 78 000 1 000
Глицерин 7 18 180 50 17 210
Эритрин 3 3,1 13
Сахароза 3 0,8 8
A —Curcuma (цветковое растение) [Collander, 1937];

Б — Gregarina (протозоа) [Adcock, 1940];

В — яйца Arabacia (морское животное) [Stewart, Jacobs, 1936]; Г — бычьи эритроциты [Jacobs et ai., 1935];

Д — Chara (зеленая водоросль) [Collander, 1937].

Прочерк в таблице означает, что показатель не рассчитывали.

Влияние химической структуры соединений и различных органических фаз на коэффициент распределения см. разд. 3.3.

Из табл. 3.1 видно, что вещества с наибольшими коэффициентами распределения липид — вода лучше проникают в клетки. Например, введение третьей гидроксильной группы в молекулу 1,2-дигидроксипропана (в результате чего получается глицерин) сопровождается значительным уменьшением коэффициента распределения и соответствующим уменьшением проникновения вещества в клетку. В действительности из молекул,, содержащих более трех гидроксильных групп и имеющих ОММ более 150, лишь немногие способны проникать через мембраны [Davson, Danielli, 1952]. Следует отметить легкость захвата мочевины эритроцитами быка и других млекопитающих, но не птиц.

Толщина мембран первого типа примерно 5 нм; они состоят в основном из липидов, смешанных с белками. Идентифицировать мембраны этого типа можно по способности молекул веществ, близких по ОММ и диаметру, проникать через них со скоростями, пропорциональными их коэффициентам распределения. Следует отметить, что вещества с очень высоким коэффициентом распределения легко проникают в мембрану, но не могут выйти из нее.

Обсуждение проницаемости мембран и связанных с этим равновесий можно найти в работе Willbrandt (1959), кинетику диффузии см. Laidler, Shuler (1949) и Zwolinski, Eyring, Reese (1949)[2].

/

В качестве количественного параметра проникновения лекарственного вещества в клетку был введен коэффициент проницаемости (следует помнить, что каждый коэффициент проницаемости относится к проникновению данного /вещества в данную клетку). Скорость переноса можно определить с помощью закона диффузии Фика как dS/dt, гдё dS микроскопическое количество вещества, проходящее через мембрану за бесконечно малое время dt.

В приложении к живой клетке математическое выражение закона Фика приобретает форму:

dS/dt=—DA (Со — С,),

где D — коэффициент диффузии[3], А — стандартная площадь (обычно 1 мкм2), Со и Сі — концентрации снаружи и внутри соответственно.

Не менее важны и другие свойства лекарственных веществ, например способность к образованию водородных связей. Медленный процесс проникновения в мембрану соединений типа глицерина требует затрат изрядного количества энергии, необходимой для разрыва водородных связей между ^молекулами глицерина и воды и внедрения в липидный слой. Этот медленный процесс сменяется быстрым: все негидратирован- «ые молекулы глицерина быстро выходят шз мембраны во внутриклеточное пространство. Напротив, липофильные молекулы типа фенобарбитала быстро проникают в мембрану и медленно из нее выходят.

Имеющая практическое значение константа проницаемости (К) может быть вычислена для конкретного вещества и конкретной мембраны по следующему уравнению [Lueck et al., 1957], описывающему квазистационарный процесс диффузии через проницаемую для раствора мембрану, разделяющую две перемешиваемые жидкости:

log (С„ — 2С|) =з — 2 303 t + log С0,

где С0 — первоначальная концентрация растворенного вещества, Сі — концентрация по другую сторону мембраны, t — время между измерениями. График зависимости log (Со—2С,) от времени представляет собой прямую линию с тангенсом угла наклона, равным —2К/2,3. Отсюда легко найти значения К. С другой стороны, K=ADDC/VL, где А —площадь поперечного сечения мембраны, L — толщина мембраны, V — объем каждой из двух камер (по обе стороны мембраны), D — коэффициент диффузии, Е)0 — коэффициент распределения между раствором\и мембраной. Эта формула дает возможность определять также и другие важные характеристики.

Для веществ с ОММ до 180 применим закон Грехема, согласно которому DVM является постоянной величиной, а скорость прохождения через мембрану пропорциональна квадрату ОММ вещес^а [Thovert, 1910]. О количественных аспектах распределения см. также разд. 3.7.

На примерё сердечных гликозидов можно проследить связь проницаемости мембраны с коэффициентом распределения. Из всех применяемых в клинике сердечных гликозидов активнее всего накапливается в организме дигитоксин, наиболее липофильное соединение из этой группы. Он медленно выделяется с желчью и в основном реабсорбируется из этой жидкости. Родственные дигитоксину гликозиды, более гидрофильные из-за наличия в стероидной части молекулы дополнительных остатков сахаров, а также гидроксильных или карбоксильных групп,, выделяются в желчь еще быстрее. Например, дигоксин и лана- тозид С могут быть примерами сердечных гликозидов, которые именно по этой причине оказались менее эффективными лекарственными веществами [Wright, 1960]. О механизме действия сердечных гликозидов см. разд. 14.1.

Результаты измерения пассивной диффузии лекарственных веществ через искусственную лецитиновую мембрану совпадают с полученными на природных мембранах первого типа [Misra, Hunger, Keberle, 1966]. О других работах с искусственными мембранами см. главу 14 (том 2).

<< | >>
Источник: Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 1. — М.: Медицина1989, 400 с.; ил.. 1989

Еще по теме Мембраны первого типа:

  1. 2. ОРГАНИАЦИЯ И ОПЫТ РАБОТЫ ПЕРВОГО МОСКОВСКОГО ХОСПИС
  2. Кровь детей первого года жизни
  3. 5.2.1. Задачи первого периода
  4. 3.7. Опыт становления первого хосписа в Самарской области
  5. ЭТАПЫ СЕНСОМОТОРНОГО РАЗВИТИЯ РЕБЕНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
  6. Мембраны
  7. Стабилизаторы мембран
  8. РАНЕВОЙ МЕМБРАННЫЙ ДИАЛИЗ ПО Е. А. СЕЛЕЗОВУ
  9. Активация мембранного рецептора
  10. ИНГИБИТОРЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ
  11. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов (мембранопатии)
  12. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ЦЕЛОСТНОСТИ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН
  13. Стероидные рецепторы на поверхности клеточной мембраны
  14. ВЕЩЕСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ ОТ ПОВРЕЖДЕНИЯ
  15. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ЛИПИДНЫМ БИСЛОЕМ МЕМБРАН