<<
>>

Резистентность второго типа: увеличение синтеза ферментов, амплификация ДНК

Чаще всего резистентные организмы возникают в результате замещения чувствительных клонов другими, характеризующимися повышенным уровнем синтеза ферментов (либо ферментов-рецепторов лекарственного вещества, либо ферментов, разрушающих это вещество).

А. Увеличение синтеза ферментов, разрушающих лекарственные вещества. По этому механизму возникают устойчивые к пенициллину Staphylococcus aureus в больницах (в результате отбора мутантов или захвата соответствующей плазмиды). Резистентные линии стафилококков, полученные от больных, синтезируют фермент р-лактамазу («пенициллазу»), гидролизующую пенициллин до биологически неактивной пеницилловой кислоты (разд. 13.1). Стафилококки, продуцирующие пенициллазу, сами чрезвычайно чувствительны к действию пенициллина, и при небольшом числе микробных клеток (при малом иноку- луме) для подавления их роста достаточны сравнительно малые дозы антибиотика. Конечный эффект зависит от различия скоростей уничтожения пенициллином бактерий и образования фермента стафилококками [Knox, 1962].

Фактически сам пенициллин может индуцировать у некоторых штаммов Staphylococcus aureus синтез пенициллазы, однако при этом не возникает устойчивой резистентности. При удалении пенициллина из среды бактерии быстро прекращают синтез фермента и теряют резистентность. Наиболее подробно индукция синтеза пени- циллиназы исследована на Bacillus cereus [Pollock, Perret, 1951].

Известно, что в больницах более 90% персонала является носителями устойчивых к пенициллину и содержащих пенициллазу штаммов Staph, aureus. Вне клиник с этим явлением можно столкнуться лишь в редких случаях. Такое избирательное развитие резистентных штаммов объясняется тем, что ничтожные количества пенициллина, постоянно вдыхаемые больничным персоналом, уничтожают чувствительные к нему штаммы, в результате чего в слизистой носа создаются идеальные условия для роста резистентных штаммов [Gould, 1957].

Резистентность к действию лекарственных веществ иногда вызывается увеличением синтеза ферментов, разрушающих эти вещества. Так, эффективность лечения острого лейкоза цитозин- арабинозидозом (4.13) падает по мере возрастания числа злокачественных клеток с повышенным содержанием цитозиндеа- миназы [Steuart, Burke, 1971]. А клетки острого лимфоцитарного лейкоза человека и мышиной саркомы 180/TG с повышением уровня содержания щелочной фосфатазы, разрушающей биологически активный нуклеотид, продукт превращения 6-мер- каптопурина, приобретают устойчивость к действию последнего [Rosman et al., 1974].

Резистентность насекомых, как правило, также возникает по механизму второго типа, чаще всего вследствие повышения уровня оксидазы со смешанными функциями [Casida, 1973], похожей на оксидазы эндоплазматического ретикулума человека (разд. 3.5). Это генетическое изменение приводит к появлению у насекомых резистентности ко всем основным типам хлорированных углеводородов, к фосфорорганическим пестицидам и карбаматам и в меньшей степени к некоторым новым пиретроидам и синергистам пиретрина [Tsukamoto, Casida, 1967]. Резистентность к фосфорорганическим пестицидам может быть связана также с уровнем фосфорорганической эстеразы и в некоторых случаях глутатион-Э-трансферазы [Caisida, 1973].

У насекомых, особенно мух, существуют два основных типа резистентности к хлорированным углеводородам: один из них вырабатывается по отношению к ДДТ, другой — к дильдрину, хлордану и линдану. Резистентность к ДДТ у мух обычно связана с увеличением скорости превращения ДДТ (дихлордифе- килтрихлорэтана) (6.41) в неактивный ДДЭ (дихлордифенил- дихлорэтилен) в результате повышения уровня фермента «ДДТ-дегидрохлориназы» [Winteringham, Barnes, 1955]. Нормальные функции этого фермента неизвестны; по-видимому, в результате отбора возник мутант, синтезирующий его в большом количестве Линдан в организме мух, устойчивых к его действию, быстро превращается в водорастворимые серусодер- жащие соединения, вероятно, меркаптуровые кислоты [Bradbury, Standen, 1959].

Б. Увеличение синтеза ферментов-рецепторов. С этим связана широко распространенная резистентность малярийных плазмодиев к лекарственным веществам, действующим на дигидро- фолатредуктазу. Штаммы «Уганда (Пало-Алто)» и хлоридин- устойчивых Plasmodium falciparum содержат в 30—80 раз больше этого фермента, чем чувствительные штаммы. Показано, что при этом сам фермент не изменяется, так как не меняется его сродство к молекулам ингибитора [Kan, Siddiqui, 1979].

При лечении лейкоза человека метотрексатом (4.47) злокачественные лейкоциты быстро приобретают к нему резистентность. При этом в лейкоцитах больных отмечают повышение уровня дигидрофолатредуктазы, которую блокирует метотрексат [Bertino et al., 1965]. В клетках саркомы и лимфомы мышей, устойчивых к действию метотрексата, 200-кратное увеличение количества этого фермента вызвано индуцированием активности генома метотрексатом [Alt et al., 1978]. Подробнее об амплификации генов см. Fox (1984) и Borst (1984).

<< | >>
Источник: Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 1. — М.: Медицина1989, 400 с.; ил.. 1989

Еще по теме Резистентность второго типа: увеличение синтеза ферментов, амплификация ДНК:

  1. Глава 9. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии)
  2. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии)
  3. УРИДИНДИФОСФАТГЛЮКУРОНОЗИЛТРАНСФЕРАЗА И ДРУГИЕ ФЕРМЕНТЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ СИНТЕЗ УГЛЕВОДНЫХ КОНЪЮГАТОВ
  4. 5.2.2. Задачи второго периода
  5. Резистентность к инсулину и факторы, ее вызывающие
  6. Таблица 7. Альтернативне варианты лечения резистентних маниакальных состояний
  7. Глава 15. УВЕЛИЧЕНИЕ РАЗМЕРОВ ЖИВОТА
  8. УВЕЛИЧЕНИЕ РАЗМЕРОВ ЖИВОТА
  9. УВЕЛИЧЕНИЕ ГРУДНЫХ ЖЕЛЕЗ
  10. Причины. Увеличенное поступление
  11. Увеличение мышечной массы (Ю.Б. Буланов, 1993).
  12. Нарушения кровообращения, увеличение сердца и селезенки, варикозное расширение вен, застой лимфы, гормональный дисбаланс
  13. B01AD. Ферменти
  14. ФЕРМЕНТЫ
  15. 8.1.3. МОЛИБДЕНСОДЕРЖАЩИЕ ФЕРМЕНТЫ
  16. Ферменты.