<<
>>

Сравнение химической и электрической проводимости

Не менее 80% известных фармакодинамических агентов действуют исключительно на нерв или нервно-мышечное соединение. Большинству нервных клеток присущи определенные структурные особенности, позволяющие выделить три основные обла-

Рис.

7.1. Соединение, образованное: а) нервом и мышцей, б) тремя нервами.

сти клетки: клеточное тело, дендриты и аксон. Обычно тело нейрона имеет сферическую или пирамидальную форму. Аксон отличается от дендритов не только строением, но и свойствами наружной мембраны и, как правило, длиннее и тоньше дендритов. В области синапса аксон расширяется, образуя на конце пресинаптическую бляшку, которая представляет собой передающую информацию часть контакта. Постсинаптическая мембрана, на которой расположены рецепторы, отделена от бляшки синаптической щелью, ширина которой обычно 20—40 нм. Скопление нейронов и нервных волокон могут образовывать нервные узлы — ганглии.

На рис. 7.1 схематично представлены синапс нерв — нерв и нервно-мышечный синапс, в сущности подобные друг другу [Eccles, 1965; Katz, 1966].

В среде, окружающей нейрон, концентрация ионов натрия значительно выше, чем во внутренней, тогда как во внутренней среде значительно выше концентрация ионов калия. Благодаря различию концентраций ионов по разные стороны цитоплазматической мембраны в нервных и мышечных клетках обычно возникает отрицательный потенциал («потенциал покоя») величиной от 50 до 100 мВ (по сравнению с внешним, принимаемым за 0). Таким образом, мембрана представляет собой как бы миниатюрную батарею с отрицательным полюсом внутри. При снижении потенциала говорят, что мембрана деполяризуется. Через такую липопротеидную мембрану возможен активный транспорт в обоих направлениях (разд.

3.2). Транспорт ионов натрия из клетки и ионов калия внутрь ее, в направлении, противоположном электрохимическому градиенту этих ионов, осуществляет внутренний мембранный белок — Na+/K+-ATOa3a.

Распространение нервного импульса по нервному волокну —

сложный физико-химический процесс деполяризации мембраны нервного волокна (в самой нервной системе — для двигательного волокна либо в периферических органах — для сенсорного волокна). При возникновении нервного импульса (например, в основании аксона) трансмембранная разность потенциалов в, этом месте локально понижается, при этом на короткое время! повышается местная проницаемость мембраны для ионов нат-І рия непосредственно перед областью с изменившимся потенций алом. Ионы натрия быстро входят внутрь нервного волокна,: изменяя в этом участке отрицательный внутренний потенциал мембраны на положительный. Это приводит к закрыванию натриевых каналов и открыванию калиевых, что позволяет ионам калия выходить наружу. Поток ионов восстанавливает потенциал внутри волокна до величины потенциала покоя. Все эти изменения происходят на небольшом участке нервного волокна, но вызванные ими потоки ионов деполяризуют следующий участок мембраны, и так далее. В результате нервный импульс, являющийся по существу кратковременным изменением мембранного потенциала («потенциала действия»), распространяется по волокну со скоростью, зависящей от диаметра волокна. Обычно скорость распространения нервного импульса изменяется в пределах от 0,1 до 100 м/сек-1 [Hodgkin, 1964].

Позднее было показано, что катионные каналы гигантского аксона кальмара могут блокироваться ионами водорода. Исходя из величин напряжения, требуемого для преодоления этого блока, было рассчитано, что прохождение катиона натрия по натриевым каналам контролируется двумя кислотами с рКа 4,6 и 5,8 соответственно [Wanke, Carbone, Testa, 1980].

Быстрый натриевый ток избирательно блокируется тетродо- токсином (7.46)—сферической молекулой пергидрохиназолина, содержащей высокоосновную гуанидиновую группу, выступающую из нее наподобие языка.

В природе это соединение встречается в некоторых видах рыб, амфибий и моллюсков. Перекрывая натриевый ток, тетродотоксин блокирует генерирование потенциала действия, а следовательно, и его передачу. Так как передача импульса в синапсах при этом не нарушается, млекопитающие обычно погибают от остановки дыхания [Narahashi, Moore, Scott, 1964]. На транспорт ионов калия тетродотоксин не влияет.

Гуанидиний — один из немногих катионов, способных, подобно иону натрия, вызывать потенциал действия [Watanabe et al., 1967], поэтому логично предположить, что гуанидиновая перегруппировка тетродотоксина входит в натриевый канал, а остальная часть молекулы его закрывает. Сакситоксин — пергид- ропурин с двумя гуанидиновыми группировками (выделен из океанских одноклеточных динофлаггелятов) действует почти идентично тетродотоксину [Gage, 1971; Goto et al., 1965].

Более сильное гетероциклическое основание 4-аминопиридин (7.47) избирательно блокирует калиевые каналы, увеличивая тем самым приток ионов кальция при деполяризации нервных окончаний [Thesleff, 1980]. В последнее десятилетие в медицинскую практику вошли блокаторы кальциевых каналов в качестве сосудорасширяющих средств, например верапамил, нифеди- пин (разд. 14.2).

Говоря о нормальном возбуждении нервного окончания, следует заметить, что прохождение одиночного импульса вызывает лишь небольшое повышение внутриклеточного соотношения Na+:K+, в конечном счете восстанавливающегося до нормального (без изменения потенциала покоя) в результате транспорта ионов, требующего затраты энергии — так называемого «натрий-калиевого насоса» [Hodgkin, Huxley, 1952]. В состоянии покоя на мембране открыт только один из каналов — либо калиевый, либо натриевый (или оба закрыты). Оба канала одновременно могут быть открыты под действием вератридина или ДДТ [Baker, 1968], но каждый из них может быть блокирован независимо с помощью других ионов. В миокарде или гладкой мышце позвоночных катионы кальция замещают ионы натрия для поддержания входящего тока [Reuter, 1973].

В синапсе нервный импульс вызывает выделение из преси- яаптической мембраны незначительных количеств химического вещества — нейромедиатора (или синаптического медиатора). Медиатор диффундирует через синаптическую щель и вступает во взаимодействие с рецептором на постсинаптической мембране мышечной или нервной клетки. Действие медиатора прекращается в результате его удаления из синаптической щели, либо обратным захватом пресинаптическими структурами (например, норадреналин), либо ферментативным разрушением (АХ). В синапсе быстро восстанавливается исходное состояние и он может принимать новый импульс.

Идея химической передачи нервного импульса принадлежит Т. П. Эллиоту, высказавшему предположение о том, что симпатический нервный импульс вызывает выделение некоего агента, диффундирующего через синапс и занимающего определенное место на другой стороне [Elliott, 1905]. Позднее Генри Дейл предположил, что АХ может играть роль медиатора в парасимпатической нервной системе [Dale, 1914]. И только в 1921 г. появились убедительные экспериментальные доказательства химической передачи нервного импульса |[Loewi, 1921], а в

9ис. 7.3. Примеры, иллюстрирующие регулярную функцию автономной нервной •системы.

иых и двигательных нервов и в некоторых синапсах ЦНС (см. табл. 7.1).

Еще Dale (1914) отмечал, что в некоторых структурах, подобно АХ, действует никотин (7.26), тогда как в других — мускарин (7.50). Эти два соединения оказались подходящими эталонами для тестирования холинергических синапсов[23].

Норадреналин (НА) (7.5) играет роль медиатора в органах, получающих симпатическую иннервацию (см. табл. 7.1). После передачи импульса НА дезактивируется в синапсе преимущественно в результате обратного захвата пресинаптическими окончаниями [Iversen, 1967] и лишь небольшая часть его метаболи- зирует в нейронах под действием МАО и вне нервных клеток — под действием КОМТ, метилирующей норадреналин по кислороду в положении 3.

От разрушающего действия этих двух ферментов норадреналин можно защищать соответственно с помощью фенелзина (9.46) и пирогаллола. Четыре вида рецепторов, с которыми взаимодействует норадреналин, рассматриваются в разд. 12.4.

НО.

н'^

Me

L (+)—Мускарин (натирн) Мезатон

(7 50) І'-51)

На рис. 7.3 представлены элементы анатомической структуры автономной нервной системы, отличающейся от соматической (примером которой служит нервно-мышечное соединение) тем, что в каждом ее волокне содержится один лишний регулирующий элемент — синапс (расположенный в ганглиях). Симпати

ческие ганглии расположены недалеко от спинного мозга, а парасимпатические— вблизи от иннервируемого органа. Все ганглионарные синапсы активируются АХ, а в постганглионарных синапсах передача импульса осуществляется с помощью АХ в парасимпатических волокнах и норадреналином — в симпатических.

Существует ли разница между стимулирующими (возбуждающими) и ингибирующими (тормозными) медиаторами? Как показано на рис. 7.3, стимуляция некоторых нервов приводит к ингибированию, а других — к возбуждению. При этом направленность действия медиатора в данной структуре определяется не его химическим строением, а анатомическими особенностями данной структуры. Например, в нервно-мышечном соединении и автономных ганглиях АХ служит возбуждающим медиатором, он деполяризует и, следовательно, возбуждает нервные клетки и вызывает сокращение мышцы. В то же время в сердце АХ служит ингибирующим медиатором.

В. Центральная нервная система (ЦНС). В ЦНС можно выделить пять основных отделов: 1—кора головного мозга, являющаяся высшим центром обработки информации и управления абстрактным мышлением, памятью и сознанием; 2 — лимбическая система, расположенная под корой головного мозга, управляющая эмоциональными состояниями, висцеральной и двигательной активностью (включая гиппокамп, миндалевидное тело, гипоталамус, обонятельные доли, таламус и некоторые другие отделы); 3 — средний мозг, связывающий мозговые полушария со спинным мозгом и содержащий ретикулярную систему, регулирующую сон; 4 — мозжечок, небольшой отдел мозга, расположенный за полушариями и контролирующий координацию; 5 — спинной мозг, координирующий сенсорную информацию, поступающую от кожи, внутренних органов и мышц, с информацией, поступающей с более высоких уровней, а также передающий ее на эти уровни.

В синапсах ЦНС происходят изменения потенциала — быстрые и, практически не встречающиеся в периферической нервной системе, медленные. Полагают, что на медленные изменения потенциала влияют главным образом полипептиды; некоторые из них выделяются в синаптическую щель (даже из пресинапти- ческих мембран, секретирующих и нейромедиаторы периферического типа), другие выделяются клетками в окружающие ткани {несинаптическая секреция веществ, называемых некоторыми исследователями «нейрогормонами»).

Одним из медиаторов ЦНС является АХ, причем там обнаружены как никотиновые, так и, в большем количестве, мускариновые рецепторы [Kuhar, 1978]. Три катехоламина — адреналин, норадреналин и дофамин также играют важную роль как нейромедиаторы, действующие каждый в своей системе нервов [Moore, Bloom, 1979]. 5-Гидрокситриптамин — медиатор в среднем мозге и варолиевом мосту.

Медиаторную роль в ЦНС играют и некоторые аминокислоты. В головном мозге возбуждающими медиаторами являются, по-видимому, глутаминовая и аспарагиновая кислоты. ^-Амино- масляная кислота (ГАМК) и глицин служат тормозящими медиаторами, первая в супраспинальных, а вторая — спинномозговых нейронах [Gurtis, Johnston, 1970]. Из полипептидов наиболее изучены такие медиаторы, как эндорфины и энкефалины (разд. 12.7) и вещество Р (ундекапептид, участвующий в передаче болевых ощущений) [von Euler, Pernow, 1977], соматоста- тии, гастрин, холецистокинин, действие которых па кишечник достаточно исследовано. О ГАМК см. разд. 12.7.

В литературе есть данные, на основании которых можно предположить, что ингибиторы действуют путем подачи ионов хлора в клетку во время выхода из клетки ионов калия [Boakes et al„ 1971][24].

Мозг — чрезвычайно сложный орган, и пройдет, вероятно, немало времени, прежде чем будут исследованы его нейромедиаторы, все их функции и взаимодействия между ними. О клеточной биологии мозга см. Watson (1976).

Обзор химической фармакологии синапсов всех видов см. Triggle, Triggle (1976).

<< | >>
Источник: Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 1. — М.: Медицина1989, 400 с.; ил.. 1989

Еще по теме Сравнение химической и электрической проводимости:

  1. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОЗГА. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЦНС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ШОКЕ
  2. Химические свойства и химические модификации алкалоидов
  3. Нарушение проводимости
  4. Нарушения проводимости
  5. Снижение проводимости нервных волокон
  6. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ПРИВИВКИ, ПРОВОДИМЫЕ ПО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИМ ПОКАЗАНИЯМ
  7. Поражение электрическим током и молнией
  8. Электрическая кардиоверсия
  9. ОПТИКО-ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА
  10. Электрическая кардиоверсия.Подготовка
  11. Происхождение электрических явлений в тканях
  12. ГЛАВА 4 ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЭЛЕКТРИЧЕСКИХ ПОЛЕЙ
  13. Непараметрическое множественное сравнение
  14. Первичная электрическая болезнь сердца
  15. МНОЖЕСТВЕННЫЕ СРАВНЕНИЯ С КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППОЙ[19]
  16. ГЛАВА 1ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПОСТОЯННОГО ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО ТОКА
  17. Сравнение двух групп: критерий Стьюдента