<<
>>

Упрощенные аналоги морфина

Морфин (7.35, а)—алкалоид, имеющий скелет морфинана' (7.36), его молекула по форме напоминает сандалии с ремнем, роль которого играет пиперидиновый цикл. В форме (7.36) циклическая система фенантрена (три конденсированных шестиугольника) помещена в плоскость кольца, в то время как: пиперидиновый цикл, отмеченный цифрами 9, 13, 14, 15, 16, 17,Ї направлен в сторону наблюдателя.

Попытки получить простор аналог морфина оставались безрезультатными вплоть до 1938г., їкогда Eisleb и Schaumann при поисках спазмолитиков получили л и д о л (7.37). У молекул морфина и лидола есть две общие черты: пиперидиновый цикл и четвертичный атом углерода в положении 13 в ядре морфинана.

Обезболивающий эффект лидола в десять раз ниже, чем у морфина, но в отличие от последнего лидол хорошо всасывается при пероральном введении. Он не обладает противокашлевыми свойствами морфина и не вызывает запора. В настоящее время лидол применяют при родах, так как в обычных дозах он не влияет на дыхание плода, сохраняя аналгезирующие свойства.:

Создание лидола показало, что молекула морфина можеТ| быть значительно упрощена без потери биологического действия^ в частности, традиционным принципом упрощения являете# закрытие насыщенного гетероциклического кольца.

Во время; второй мировой войны был создан метадон (7.38), негетероциклический анальгетик, столь же эффективный, как и морфин, при парентеральном введении, но превосходящий его по активности при пероральном введении. От морфина он отличается тем, что не подавляет диарею. Метадон и сейчас успешно используют в качестве болеутоляющего средства и, кроме того, его применяют при привыкании к героину, несмотря на то что он сам по себе также является наркотиком.
История открытия синтетических опиоидных средств описана Bergel и Morrison*

Успех метадона инициировал поиски упрощенных аналогов кодеина (3-метилового эфира морфина), являющегося обезбо* ливающим средством, средним по действию между морфином и аспирином. Он в двенадцать раз менее активен, чем морфин, при системном введении; его часто назначают для смягчения кашля и при висцералгиях. Пропоксифен (7.39) широко используется в США как заменитель кодеина.

Лидол Метадон

(7.37) (7.38)

Следует отметить, что молекула метадона (7.38) не имеет ничего общего с молекулой морфина, кроме четвертичного атома углерода. Но даже эта особенность не существенна для опиоидной активности, поскольку четвертичный атом углерода может быть заменен третичным атомом азота (связанным с бензольным кольцом). Примером может служить этонитазин (7.40), обладающий морфиноподобным аналгезирующим действием, но в 1500 раз более активный [Cross, Turrian, 1957] № также представляющий собой сильный наркотик.

Для разделения обезболивающих и наркотических свойств морфина важным шагом было создание налорфина — N-алли- льного аналога морфина (аллилнорморфин) (7.35,6). Этот препарат оказался эффективным обезболивающим средством, не- вызывающим привыкания, но не получил широкого применения в клинике из-за стимулирующего действия на ЦНС: оказалось, что он действует как антагонист при отравлениях морфином.. Такое парадоксальное агонист-антагонистическое действие налорфина было выявлено в 1975 г. одновременно с открытием агонистического действия морфина на рецепторы пептидов: (разд. 12.8). Было установлено, что существуют три вида пептидных рецепторов, причем морфин и налорфин являются' агонистами только двух из них, а за обезболивающее действие ответственен один тип рецепторов.

Введение аллильной группы в качестве заместителя к атому азота в цикле устранило эйфорическое действие вещества (необходимого условия возникновения наркомании)—так был- получен пентазоцин [Bellville, Forrest, 1968]. Обезболивающее действие этого препарата — М-метилбутенил-2'-гидрокси-5,9-ди- метил-6,7-бензоморфана [бензоморфан см. формулу (7.41)] при парентеральном введении примерно в 4 раза слабее, чем у морфина, что связано с возможной стимуляцией ЦНС (об этом свидетельствует, например, появление неконтролируемых, «бегающих» мыслей).

После налорфина был создан буторфанол, 9-циклобутилме- тил-морфинан-1,14-диол [морфинан см. (7.36)], обезболивающий эффект которого примерно в 5 раз сильнее, чем у морфина, при одинаковой его продолжительности. Действие буторфано- ла на ЦНС аналогично (но проявляется слабее) таковому пентазоцина в дозе, вызывающей такой же обезболивающий эффект [Dobkin, 1975]. Привыкание к буторфанолу развивается медленнее, чем к морфину.

Me Me

Бензоморфин

(7.41)

Декстрометорфан, ( + )-Ц-метил-3-метоксиморфинан, упрощенный кодеин — широко применяемое средство от кашля. Он не обладает ни наркотическим, ни обезболивающим эффектами. Его левовращающий изомер, хотя и не применяется в медицине, обладает такими же обезболивающими и эйфорическими свойствами, как и морфин. Создание декстрометорфана завершило большую серию исследований, начатых Греве [Grewe, 1947], показавшего что среди аналогов морфинана могут быть найдены эффективные обезболивающие средства.

<< | >>
Источник: Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 1. — М.: Медицина1989, 400 с.; ил.. 1989

Еще по теме Упрощенные аналоги морфина:

  1. Галотан и морфин при операциях на открытом сердце
  2. УПРОЩЕННАЯ МОДЕЛЬ ДЕЙСТВИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
  3. Упрощенный вариант оценки полового созревания (по унифицированной методике, принятой в НИИ антропологии)
  4. 2. Антиметаболіти:
  5. СИЛЬНЫЕ АНАЛГЕТИКИ И СТРУКТУРНО СХОЖИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ОБЕЗБОЛИВАНИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ ( в/в или п/к введение)
  6. Классификация
  7. Лечение
  8. Лекарственная терапия при эпидуральной анестезии при кесаревом сечении
  9. ФАРМАКОКИНЕТИКА
  10. Диагностика.Причины. Острая АВ блокада
  11. ЭКВИВАЛЕНТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛГЕТИКОВ С ПРИБЛИЗИТЕЛЬНО РАВНОЙ (ЭКВИАНАЛГЕТИЧЕСКОЙ) АКТИВНОСТЬЮ
  12. 4.7. Приказ Минздрава РФ от 09.01.01 г. № 3
  13. Приложение 1 КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ ПО ФИРМАМ-ПРОИЗВОДИТЕЛЯМ
  14. Анализ качественных признаков
  15. Диагностика
  16. 4.6. Приказ Минздрава РФ от 09.01.01 г. № 2