<<
>>

2. Вещества, вмешивающиеся в биосинтез ДНК

Аналоги пиримидинов и пуринов представляют собой класс веществ, ингибирующих синтез ДНК на последней стадии. Эти лекарственные вещества — антиметаболиты применяют как свободные основания или пуклеозиды, но не как нуклеотиды, которые не могут проникнуть в клетку.

Для каждого основания или рибозида существует своя система захвата, не зависящая от последующих реакций фосфорилирования. Свободные основания в клетке превращаются в дезоксирибозиды или дезоксириботи- ды, конкурирующие с нормальными нуклеозидами или нуклеотидами [Langen, 1975]. Основными ферментами синтеза нуклеотидов являются аденозинкиназа, аденинфосфорибозилпирофос- фаттрансфераза, гипоксантингуанинфосфорибозилпирофосфат- трансфераза, уридинфосфорилаза, уридинцитидинкиназа, тими- диндезоксиуридинкиназа, дезоксицитидинкиназа и оротатфосфо- рибозилпирофосфаттрансфераза [Hakala, 1973]. Еще одно звено,

обладающее потенциальной возможностью воздействовать нфі синтез ДНК, — восстановление рибонуклеотидов в дезоксирибо- нуклеотиды рибонуклеотиддифосфатредуктазой.

Некоторые соединения этого класса успешно применяют для лечения больных раком, другие — как противовирусные препараты.

Известный противоопухолевый препарат из класса антиметаболитов, 5-фторурацил (3.3), применяемый внутривенно для лечения больных раком молочной железы,- толстого кишечника и прямой кишки, обладает кратковременным действием. Ранее- уже отмечалась его высокая избирательность при лечении рака кожи (разд. 3.0.), обусловленная прежде всего его распределением. Однако при парентеральном введении избирательность. 5-фторурацила проявляется на биохимическом уровне, поскольку в результате последовательных ферментативных реакций он превращается в 5-фтордезоксиуридиловую кислоту, которая проявляет высокую цитостатическую активность, так как обладает в несколько тысяч раз большим сродством к тимидилатсинтета- зе, чем природный субстрат — дезоксиуридиловая кислота.

Вытеснение природного субстрата с фермента останавливает синтез ДНК [Reyes, Heidelberger, 1965]. Этот фермент в норме переносит метальную группу с метилентетрагидрофолиевой кислоты на дезоксиуридиловую кислоту, что является ключевой стадией синтеза производных тимина из производных урадила.. На лейкозных клетках мыши, содержащих фермент-аналог вместо нормальной фосфорибозилтрансферазы, избирательность» действия 5-фторурацила еще выше, так как сам урацил сродством к ферменту-аналогу не обладает [Kessel, Hall, Reyes, 1969]- 5-Фторурацил в значительной степени нарушает и синтез РНК-

Цитарабин (4.13), известный также под названиями Ага-С цитозинарабинозид и l-fl-D-арабинофуранозилцитозин, — это изомер цитозина, промежуточного продукта синтеза РНК, в молекуле которого 2'- и З'-гидроксильные группы в отличие от природного изомера имеют транс-конфигурацию. Слабо включаясь в ДНК, препарат в здоровых клетках превращается втри- фосфат, ингибирующий ДНК-полимеразу. Цитарабин классифи-

Ііируют как специфический ингибитор S-фазы клеточного цикла значительного токсического воздействия на хозяина. В клетках, инфицированных вирусом герпеса, этот препарат включается в ДНК как вируса, так и хозяина [Chen, Ward, Prusoff, 1976], что не имеет существенного значения, так как в этом случае инфицированная клетка все равно погибает и репликация вируса прекращается. В настоящее время появился новый препарат анало-

он

тичного типа действия — ацикловир (см. ниже), что, по-видимому, ограничит применение АИУ.

Рибавирин (4.15) (1-^-Б-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-кар- боксамид), обладающий широким спектром действия, эффективен как против ДНК-, так против РНК-содержащих вирусов. In vivo он превращается в б'-монофосфат, ингибитор инозинат- дегидрогеназы. В результате этого прекращается синтез гуани- ловой кислоты, необходимой для синтеза ДНК и РНК. Рибавирин с переменным успехом применяют для лечения больных вирусной пневмонией и корью [Smith, Kirkpatrick, 1980].

Говоря о рибавирине, уместно упомянуть еще три противоопухолевых препарата, являющихся ингибиторами инозинатде- гидрогеназы: серосодержащий аналог рибавирина 2ф-0-рибофу- ранозилтиазол-4-карбоксамид, применяющийся для лечения рака легких [Plowman, Pauli, 1982]; селенсодержащий аналог, проявивший высокий терапевтический индекс в опытах на мышах [Srivastava, Robins, 1983] и 3-дезазагуанин, предложенный для клинических испытаний при солидных опухолях [Khwaja^ 1982; Allen et al„ 1977].

Видарабин (4.16) (AraA, Эф-О-арабинофуранозиладенин) отличается от аденозина так же, как цитарабин от цитидина — в нем природная рибоза заменена на арабинозу, но в отличие от цитарабина у него более выражены противовирусные, а не противоопухолевые свойства. Препарат имеет высокий терапевтический индекс [Muller et al., 1977] и успешно применяется для лечения вирусного энцефалита, ежегодно поражающего в США по нескольку тысяч человек, причем смертность достигает 70% [Whitley et al., 1977]. Применение видарабина в клинике для лечения герпетического кератита показало, что он не уступает по эффективности идоксуридину, но обладает менее выраженным раздражающим действием и в отличие от ацикловира (см. ниже) эффективен против других заболеваний, вызванных вирусом герпеса.

Видарабин in vivo трифосфорилируется [Cohen, 1976] и ингибирует ДНК-полимеразу, воздействуя при этом на фермент вируса герпеса гораздо сильнее, чем на фермент хозяина. Он вводится внутривенно, и при введении доз, превышающих терапевтические, внедряется в ДНК млекопитающих.

Основным недостатком видарабина является его способность дезаминироваться аденозиндеаминазой — ферментом, широко распространенным в тканях организма человека. Поэтому препарат вводят одновременно с ингибитором этого фермента,. эритро-9-(2-гидроксинон-3-ил)аденином (4.17), также обладающим слабой противовирусной активностью. Исследуется возможность применения более сильного ингибитора этого фермента— пентостатина (дезокси-коформицина) (4.18) [Agarwal,.

Spector, Parks, 1977]. На сегодняшний день терапевтический индекс видарабина ниже, чем ацикловира, и неясно, повысится ли он с увеличением стабильности препарата.

ОН

9-(2-Гидроксинон-3-ил) аденин (4.17)

Ацикловир (4.19)—противовирусный препарат, имеющий высокий терапевтический индекс; он в 3000 раз более токсичен для вируса Herpes simplex, чем для клеток млекопитающих. Подобно аминоидоксуридину (4.14, б), ацикловир монофосфори- лируется вирусспецифической тимидинкиназой. Затем этот монофосфат превращается в трифосфорилированное производное, конкурирующее в инфицированных клетках с дезоксигуанозин- трифосфатом за вирусспецифическую ДНК-полимеразу [Fyfe ■et al., 1978], что приводит к ингибированию синтеза ДНК в клетке. Избирательность действия ацикловира обусловлена главным образом тем, что в здоровых клетках млекопитающих фосфорилирования ацикловира почти не происходит [Elion, 1980].

Ацикловир («Зовиракс», ациклогуанозин) представляет собой 9-(2-гидроксиэтоксиметил) гуанин.

Он получается взаимодействием 2,6-дихлорпурина с 2-бензоилоксиэтоксиметилхлори- дом с последующей обработкой продукта конденсации аммиаком, азотистой кислотой и вновь аммиаком [Schaeffer et al., 1978]. Химическая структура молекулы ацикловира сходна со структурой таких ингибиторов аденозиндеаминазы, как (4.17) [Schaeffer, Schwender, 1974]. Из-за высокой субстратной специфичности тимидинкиназы к этим соединениям, особенно к соединениям с «разомкнутым рибозильным циклом» в положении 9, их противовирусная активность долго оставалась незамеченной; у ацикловира она была впервые обнаружена только в 1977 г. [Elion et al., 1977]. Субстратная специфичность вирус- специфичной тимидинкиназы настолько высока, что она практи-

ОН ОН

9- (2,3-Дигидроксипропил)-аденин (4.20)

чески не фосфорилирует адениновый и пиримидиновый аналоги ацикловира, а также дезоксигуанозин [Elion, 1980].

Клинические исследования показали, что ацикловир действует только на все типы вируса герпеса. Преобладающий при инфекциях половых органов вирус герпеса тип II ацикловиром переводится в инактивированную форму, но не уничтожается. Как правило, ацикловир применяют парентерально, но иногда в виде таблеток или мази. Кроме того, его применяют в профилактических целях в случае повышенной опасности инфицирования вирусом герпеса —при пересадке органов, приеме иммунодепрессантов или в противораковой терапии.

Одновременно с ацикловиром изучались и некоторые его производные. Так, в Чехословакии Holy синтезировал ряд аналогов ацикловира, в том числе дигидропроизводное (4.20), биологические испытания которого были проведены в Бельгии. Было показано, что эти соединения обладают широким спектром противовирусной активности [de Clercq et al., 1978; de Clercq, Holy, 1979]. Однако в клинической практике они не используются.

БВДУ — транс-5-(2-бромвинил) ^'-дезоксиуридин (4.21) имеет сходный с ацикловиром биохимический механизм действия, но более эффективен при пероральном применении.

По сравнению с ацикловиром он обладает более мощным воздействием на вирус ветряной оспы, но совершенно неактивен против вирусов герпеса II типа. О лабораторных исследованиях этого соединения см. de Clercq и сотр. (1979); Barr и сотр. (1981); о клинических испытаниях —de Clercq и сотр. (1980); de Clercq (1983).

Противовирусный препарат фоскарнет (фосформуравьиная кислота, 4.22), связывающийся с пирофосфатсвязывающим местом вирусспецифической ДНК-полимеразы, применяется местно при локальных поражениях вирусом герпеса [Larsson Oberg 1981]. Аналогичным действием обладает натриевая соль фосфорноуксусной кислоты [Oberg, Duff, Мао, 1977].

О лечении вирусных инфекций см. также разделы 1.1, 5.5 и

6.3.2.

Флуцитозин (4.23) (5-фтор-цитозин), обладающий фунгицидными свойствами, назначают перорально больным такими си

стемными заболеваниями, как кандидоз и криптококковый менингит [Bennett, 1977]. Он избирательно действует на грибы, превращаясь в них в 5-фторурацил и затем в нуклеотид, обладающий цитостатическим действием, тогда как из организма млекопитающих выводится в неизмененном йиде, так же как и цитозин.

5-Азацитидин (4.24), выделенный впервые из Streptoverticil- lium ladakans, сначала применяли для лечения лейкозов. В последнее время он вызывает особый интерес в связи с его способностью активировать ген, продуцирующий ^-глобулин, обычно «молчащий» у взрослых. Препарат может найти применение для лечения больных р-талассемией, при которой происходит исчезновение (1-глобулиновой цепи в гемоглобине [Ley, 1982].

О метаболических изменениях аналогов пуринов и пирими- динов, позволяющих использовать их в качестве лекарственных препаратов, см. [Langen, 1975].

<< | >>
Источник: Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 1. — М.: Медицина1989, 400 с.; ил.. 1989

Еще по теме 2. Вещества, вмешивающиеся в биосинтез ДНК:

  1. Глава 9. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии)
  2. БИОСИНТЕЗ
  3. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии)
  4. Глава 6. БИОСИНТЕЗ АНТИБИОТИКОВ
  5. Биосинтез аминокислот
  6. Биосинтез изопреноидов
  7. Аминокислоты и биосинтез алкалоидов
  8. Биосинтез фенольных соединений
  9. ИСПЫТАНИЕ НА ГИСТАМИНОПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА (ВАЗОДЕПРЕССИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА)
  10. Биосинтез жирных КИСЛОТ И их производных
  11. Структура, функции, особенности биосинтеза и типы гемоглобина
  12. Биосинтез и метаболизм эйкозаноидов. Доступность предшественников жирных кислот
  13. Витаминоподобные вещества