<<
>>

АНТИМЕТАБОЛИТЫ

Антиметаболитами называют группу природных и синтетических веществ, очень гетерогенную по химической природе и механизмам действия, характерной особенностью которых является то, что их подавляющее действие уменьшается при добавле-

НИ'И одного или нескольких метаболитов. Обычно (но не всегда) структура антиметаболито® аналогична структуре соответствующих метаболитов-антагонистов.

А. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

На основании механизма действия аптиметаболиты можно разделить на две большие группы.

1. Антиметаболиты, включающиеся вместо природных мономеров в «информационные» полимеры (ДНК, РНК, белки) и изменяющие закодированную в них информацию.

2. Антиметаболиты, подавляющие образование незаменимых метаболитов (рис. 3.17).

Антиметаболиты обоих типов обладают следующими свойствами.

Рис. 3.17. Участки метаболических путей, ингибируемые антиметаболитами.

1—блокирование синтеза мономеров с последующей остановкой синтеза полимера и, следовательно, остановкой роста бактерий. 2 — блокирование синтеза кофакторов, необходимых для синтеза мономеров; можно также представить себе, что существуют вещества, блокирующие синтез одного или не- скольких промежуточных продуктов, необходимых для синтеза мономеров (2й). Поскольку эти метаболиты более или менее одинаковы даже у далеко отстоящих друг от друга в эволюционном отношении организмов, блокирующие вещества не должны обладать высокой избирательностью и должны быть токсичными. 3 блокирование полимеризации. 4 — включение аналогов, приводящее к тому, что соответствующие полимеры становятся нефункциональными.

1.По структуре они часто сходны с природными метаболитами, аналогами которых их считают.

2. Они взаимодействуют с ферментами, узнающими в норме природный метаболит, и исключают их взаимодействие с природным метаболитом.

3. Степень ингибирования является функцией отношения концентраций аналога и природного метаболита; этот тип ингибирования называют конкурентным.

4. Действие антиметаболита может быть блокировано не только природным продуктом, аналогом которого является антиметаболит, но и конечным продуктом ингибируемого метаболического пути.

Б. ВКЛЮЧЕНИЕ В ПОЛИМЕРЫ В ПРОЦЕССЕ БИОСИНТЕЗА

Система полимеризации аминокислот часто не может различить природную аминокислоту и ее аналог и включает в белок и то и другое. При этом синтезируются аномальные белки, плохо функционирующие или вообще нефункциональные, и рост клеток подавляется. Наиболее известными аналогами аминокислот с таким типом действия являются фторфенилаланин (синтетический продукт) и селенометионин (обнаруженный в некоторых растениях). Имеются также аналоги пиримидиновых оснований, которые включаются в ДНК или в РНК вместо природных нуклеотидов. Наиболее важным синтетическим соединением этого типа является 5-бромурацил, который конкурирует с тимином при синтезе ДНК-

В. ПОДАВЛЕНИЕ СИНТЕЗА МЕТАБОЛИТА

ИЛИ НЕЗАМЕНИМОГО КОФАКТОРА

В отличие от веществ, описанных в предыдущем разделе, многие антиметаболиты не включаются в макромолекулы вместо метаболитов, которых они напоминают, а подавляют один или несколько ферментов биосинтетических путей, ведущих к образованию соответствующих метаболитов.

В конце концов это приводит к подавлению синтеза макромолекулы, незаменимым компонентом которой является данный метаболит.

Аналогичный результат наблюдается, если антиметаболит нарушает синтез кофактора, необходимого для синтеза одного или нескольких незаменимых метаболитов. Описано много антиметаболитов, влияющих на различные функции клетки (синтез промежуточных метаболитов, синтез аминокислот, механизмы транспорта). Наиболее важные из них принадлежат к следующим группам: 1) ингибиторы синтеза нуклеотидов и, следовательно, ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот; 2) ингибиторы синтеза пентапептида пептидогликана и, следовательно, в конеч- 6- 347 ном счете ингибиторы синтеза клеточной стенки; 3) ингибиторы синтеза или функций фолиевой кислоты — кофактора, необходимого для синтеза пуринов и белкой.

К этой группе относятся хадацидин и аланозин

1. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ
н

1

ОН ОН

1

с=о

1

с=о

1

с-о 1
1

N—ОН

I

Н—С —NH: 1 1

Н—C-NH

\

СН: СН:

|

СН:

|

|

СООН

СООН \-он

1

Хадацидин ! -аспартинодсл \ с слота N--0 Плечо? и h

а. Хадацидин

Хадацидин — аналог аспарагиновой кислоты. Аспарагиновая кислота принимает участие в синтезе АМР в следующей реакции:

IMP + Аспарагиновая кислота-*-Адепилсукцинат.

Хадацидин конкурирует с аспарагиновой кислотой за связывание с ферментом, катализирующим эту реакцию, и таким образом подавляет ее. Это конкурентный тип ингибирования, поскольку степень ингибирования является функцией отношения концентраций аналога (хадацидина) и антагониста (аспарагиновая кислота). Та же реакция подавляется аланозином—другим антибиотиком, аналогом аспарагиновой кислоты.

СООН СООН

1

(ООН

1

1

С—NH:

Н—С—N Н:

і

Н—С—N Н: 1
1

СН:

I

СН:

|

СН.

1

1

О

СН2

1

СН:
J

С^О

1

-ri

ll

о

с=о

1

СН СН NH:
II II
N + N+
II II
N" N“
серин Аиазонорлейцин 1.'ДОН) Глутамин

Рис. 3.18.

Участки метаболических путей, подавляемые ингибиторами синтеза пуриновых нуклеотидов. Начальные стадии.

Рис. 3.19. Участки метаболических путей, подавляемые ингибиторами синтеза

пуриновых нуклеотидов. Конечные стадии. F

Сходный механизм лежит в остове антибиотического действия азасернна и диазоизонорлейцииа (ДОН), являющихся аналогами глутамина — незаменимого предшественника синтеза пуринов. Оба аналога конкурентно подавляют синтез нуклеотидов и, следовательно, синтез нуклеиновых кислот (рис. 3.18, 3.19).

б. Шовдомицин

Шовдо.мицин — аналог уридина, нарушающий фосфорилирование UMP с образованием UDP, которое является обязательной стадией превращения UMP в СТР.

Последнее соединение является предшественником в синтезе нуклеиновых кислот (рис. 3.20).

2. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА ПЕПТИДОГЛИКАНА

а. Циклосерин

Механизм действия циклосерина представлен в разд. III.Г.2. Этот антибиотик можно рассматривать как антиметаболит, подавляющий образование пептидогликана. Циклосерин является «аналогом» аланина, и его подавляющее действие снимается этим соединением. Оно может сниматься при добавлении как D-аланина, так и D-аланил-О-аланина— конечного продукта метаболического пути, подавляемого циклосерином.

3. АНТИМЕТАБОЛИТЫ —ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

Хотя в этой книге мы рассматриваем только природные антибиотики, т. е. продукты жизнедеятельности микроорганизмов, здесь уместно отметить группу синтетических антибактериальных препаратов—• сульфонамидов, поскольку они служат примером одного из немногих классов антиметаболитов, используемых в клинике. Сульфонамиды по структуре близки к п-ами- нобензойной кислоте (ПАБК), которая является предшествен-

ником фолиевой кислоты и, следовательно, кофактором необходимым для роста бактерий.

NH2Hf~VSO-NrH-R «bN-/-Y-гоон

Сульсропамид п-Лминодензойтя кислота (П/1БК)

Сульфонамиды конкурентно подавляют включение ПАБК в молекулу фолиевой кислоты и частично включаются в молекулы напоминающие фолиевую кислоту, образуя аналоги фолиевой кислоты,^ которые также являются ингибиторами. Добавление фолиевой кислоты к культуре бактерий, рост которых подавлен сульфонамидами, не снимает действия ингибитора, поскольку клеточная мембрана бактерий непроницаема для фолиевой кислоты. Если вместо этого добавить конечные продукты «метаболизма фолиевой кислоты», например метионин или тимин, подавляющее действие сульфонамида снимается. Фолиевая’кислота является незаменимым кофактором и для клеток высших организмов; они неспособны синтезировать ее сами, а должны получать из среды. Поэтому клетки животных проницаемы для фолиевой кислоты.

Поскольку клетки животных не синтезируют фолиевую кислоту, сульфонамиды на них не действуют. Избирательность сульфонамидов определяется 1) наличием конкретного метабо

лического пути, чувствительного к сульфонамидам и необходимого для бактерий, но отсутствующего у млекопитающих;

2) неспособностью бактерий транспортировать фолиевую клетку в клетку.

4. ИНГИБИТОРЫ ДИГИДРОФОЛАТРЕДУКТАЗЫ: ТРИМЕТОПРИМ

Помимо других реакций фолиевая кислота участвуе^т в реакциях восстановления с образованием дигидрофолиевой и тет- пагидрофолиевой кислот, катализируемых ферментом дигидро- фолатредуктазой. Этот фермент присутствует в клетках разных организмов —от бактерий и простейших до млекопитающих, в том числе и человека, но его структура неодинакова у разных групп организмов. Благодаря этим различиям некоторые веще-

Птеридин +ПЛБК + Глутамат

ЛигиБророомат

Пурины

Рис. 3.22. Механизм действия триметоприма.

ства^при определенных концентрациях подавляют фермент бактерий и не действуют на фермент простейших или клеток животных. Справедливо и обратное. Это типичный случай дифференциального сродства.

^Триметоприм (рис. 3.21) ингибирует фермент бактерий и нс действует на фермент из клеток млекопитающих. Он является структурным аналогом птеридиновой части дигидрофолиевой кислоты. В присутствии триметоприма тетрагидрофолиевая кислота превращается в дигидрофолиевую. Это приводит к остановке тимидилатсинтетазной реакции, в ходе которой дезоксиури- диловая кислота превращается в тимидиловую, поскольку в этой реакции в качестве кофактора используется тетрагидрофолат, а не дигидрофолат. Вследствие подавления синтеза тими- дилата останавливается синтез ДНК и прекращается рост клеток. Добавление тимина к среде снимает подавляющее действие триметоприма.

Помимо синтеза тимидилата триметоприм подавляет синтез и других продуктов обмена одноуглеродных соединений (глицина, метионина, пуринов) (рис. 3.22).

Механизм действия триметоприма (рис. 3.22) зависит от избирательной доступности продукта обмена одноуглеродных соединении. Если их нет в среде, препарат обладает бактериостатическим действием. Если тимин отсутствует, но есть глиции и метионин, препарат обладает бактерицидным действием (без- тиминовая гибель). Если в среде содержатся как тимин, так и аминокислоты, ингибирующее действие препарата не проявляется.

<< | >>
Источник: Дланчини Д., Паренти. Антибиотики. Пер. с англ. — М.: Мир,1985. — 272 с., ил.. 1985

Еще по теме АНТИМЕТАБОЛИТЫ:

  1. Антиметаболиты
  2. Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 2. — М.: Медицина,1989,32 с.: ил., 1989
  3. Причины мегалобластоза [Lanzkowsky Р., 2000 с изменениями Папаяна А. В. и Жуковой Л. Ю., 2001 ]
  4. Введение
  5. фолиеводефицитная анемия (ФДА)
  6. Фолацин, фолиевая кислота (витамин В9, Вс)
  7. Основные направления поиска и создания лекарственных веществ
  8. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии)
  9. Специфические клинико-лабораторные симптомы, характеризующие действие яда
  10. Применение интерферона при злокачественных новообразованиях
  11. Лекарственные средства нуклеозидов
  12. НУКЛЕОЗИДЫ ГУБКИ CRYPTOTETHYA CRYPTA — НОВЫЕ ЦИТОСТАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
  13. Рис. 7. Кишечно-печеночная циркуляция веществ.
  14. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, МЕДИКАМЕНТЫ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ПРИЧИНОЙ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ПРИМЕНЕНИИ (Y40-Y59)
  15. Механизм действия антибиотиков