<<
>>

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ УСТОЙЧИВОСТИ

Антибиотик подавляет рост бактерий, если он 1) проникает е бактериальную клетку, 2) взаимодействует с субклеточной структурой, выполняющей важную для жизнедеятельности функцию, и 3) в значительной степени подавляет эту функцию.

Бактерия становится устойчивой к аь пбиотику, если хотя бы одно из этих условий не выполняется. Ответственным за ЭТО может быть один из следующих биохимических механизмов-

О модификация антибиотика с образованием неактивной фор мы *

2) модификация мишени, на кстир\ю действует антибиотик-

6) уменьшение проницаемости бактериальной клетки для антибиотика;

4) увеличение образования субклеточных структур на которые действует антибиотик.

В табл. 4.1 представлены типы и механизмы устойчивости к наиболее известным антибиотикам.

А. МОДИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКА

Устойчивая бактерия синтезирует фермент, способный переводить антибиотик в неактивную форму. Из таких ферментов наиболее важны следующие.

1. Пептидазы, гидролизующие пептидные связи, -в частности р-лактамазы, размыкающие р-лактамное кольцо пенициллина и цефалоспорина. Не все р-лактамазы, образуемые различными устойчивыми штаммами, идентичны. Например, (3-лактамаза стафилококков не активна в отношении цефалоспоринов тогда как р-лактамазы Е. coli инактивируют их.

2. Ацетилтрансферазы, инактивирующие антибиотики в результате переноса ацетильной группы от донора к функциональной группе антибиотика. Примером может служить превраще- ние хлорамфеникола в ацетил- или диацетилхлорамфёникол.

4. Фосфотрансферазы, инактивирующие антибиотики путем включения в них фосфатной группы. Такой модификации, например, подвергается стрептомицин.

5. Аденилтрансферазы, инактивирующие антибиотки путем переноса к нему остатка адениловой кислоты.

Инактивирующие ферменты могут быть как конститутивными, так и индуцированными антибиотиком. Во втором случае клетки, содержащие ген устойчивости, обладают контрольным механизмом, позволяющим не синтезировать фермент (например, р-лактамазу), когда в нем нет необходимости (например, в отсутствие антибиотика). В присутствии антибиотика включается механизм индукции и клетка синтезирует инактивирующий фермент. Заметим, что антибиотик не является причиной устойчивости, а только индуцирует экспрессию генов устойчивости, имеющихся в клетке.

Б. МОДИФИКАЦИЯ МИШЕНИ, НА КОТОРУЮ ДЕЙСТВУЕТ АНТИБИОТИК

Механизм действия многих антибиотиков основан на инактивации белковой молекулы, которую, вообще говоря, можно на-

ать рецептором. Антибиотик связывается с таким рецептором, бдазуя более или менее стабильный комплекс. Большой класс устойчивых форм микроорганизмов представлен бактериями, у которых рецептор в результате мутации не способен связывать антибиотик. Реже рецептор сохраняет свои функции даже после образования комплекса с антибиотиком. Зачастую различие состоит в замене только одной аминокислоты в полипептиднои цепи белка. Примером могут служить некоторые мутанты, устойчивые к стрептомицину, с измененным стрептомицип-связы- вающим белком Р10. Имеются мутанты, устойчивые к эритромицину, с измененным белком Р8 БОБ-субчастицы рибосом, на который действует этот антибиотик, а также другие макролиды, такие как олеандомицин. Другой пример представляют мутанты, устойчивые к рифампину. ДНК-зависимая РНК-полнмераза (мишень рифамицинов), выделенная из таких мутантов, не способна образовывать комплекс с антибиотиком.

По крайней мере в одном случае показано, что это связано с изменением (3-цепи одного из пяти белков, составляющих этот фермент. Выделены также бактерии, которые не только устойчивы к антибиотику, но растут лишь в его присутствии (например, стрептомицина). Это любопытное явление объясняют тем, что белок-мишень устойчивого штамма не активен, но способен функционировать после связывания антибиотика.

В. ИЗМЕНЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ КЛЕТКИ ДЛЯ АНТИБИОТИКА

Часто предполагают, что причиной устойчивости являются мутации, которые делают клетку непроницаемой для антибиотика. Однако в одних случаях оказывается, что устойчивость обусловлена иными причинами, а в других остаются сомнения относительно механизма устойчивости, поскольку нет убедительных данных об изменении проницаемости. Как и другие органические вещества, антибиотики проникают через клеточную мембрану с помощью двух главных механизмов: 1) пассивной диффузии или 2) специфического активного транспорта. Если физические свойства антибиотика таковы, что он может проникать в клетку путем пассивной диффузии, то вряд ли может произойти мутация, в результате которой клетка станет непроницаемой для антибиотика. Фактически это возможно лишь в результате сильного изменения структуры мембраны, которое скорее всего приведет к гибели клетки. Когда антибиотик проникает в клетку с помощью специфического транспортного механизма, как в случае тетрациклинов или аминогликозидов, вероятной причи ной устойчивости может быть изменение свойств специфического белка-переносчика.

Антибиотик Тип механизма Локализация генетических детерминантов Описание механизма
р-Лактамные биотнкм цнллины и лоспорнны) анти-

(пени-

цефа-

Инактивация Обычно внехромосом- пая [4-Лактамазы размыкают р-лактамное кольцо. Одни из них специфичны в отношении пенициллинов или цефало- споринов, другие не различают субстраты. Обычно индуцируемые у грамположительных бактерий и конститутивные у грамотрицательиых
«Врожденная»

чивость

устой- Хромосомная Устойчивость к метициллину (S. aureus)
Толерантность Неизвестна Рост S. aureus подавляется пенициллином (низкие МПК), но клетки не погибают (высокие МБК). Для толерантных штаммов характерно высокое содержание ингибитора автолизина
Хлорамфсникол Инактивация Вцехромосомная Ацетилирование индуцируемым ферментом
Модификация

ни

мише- Хромосомная Модификация рибосомного рецептора
Аминогликозидные

антибиотики

Инактивация Вцехромосомная N-ацетилирование. Различные бактерии имеют разные ферменты, обладающие разной специфичностью в отношении разных антибиотиков и атакующие разные NH2-rpynnbi.
Во всех случаях донором ацетильной группы является ацетил-СоА
Фосфорилирование. Различные бактерии имеют разные ферменты, обладающие разной специфичностью в отношении разных антибиотиков и атакующие разные ОН-группы. Во всех случаях донором служит АТР.
Аденилирование. Фермент переносит остаток адениловой кислоты от АТР. освобождая пирофосфат, к 2-ОН- группе 3-Г\ГН2-3-дезоксиглюкозы разных антибиотиков
Стрептомицин Модификация

ни

мише- Хромосомная Изменение белка ЗОБ-субчастицы рибосом
Инактивация Вцехромосомная Аналогично другим аминогликозидам
Касугамицип Модификация

пи

м ише- Хромосомная Изменение 16S-PHK ЗОБ-субчастицы рибосом
Эритромицин То же > Изменение белка бОБ-субчастицы рибосом
Вцехромосомная Метилирование рибосомной РНК (S. aureus)
Рифамицины » » Хромосомная Изменение fi-субъединицы РНК-полимеразы
Циклосерин Изменение проницаемости > Модификация системы транспорта L-аланина и г.шщіня (которая используется и для транспорта циклосерина)
Тетрациклппы То же Внехромосомная Пониженная эффективность транспорта. Устойчивое!і. от части индуцируемая
Фузидисішя кислота .Модификация

ни

мише- Хромосомная Изменение G-фактора элонгации при синтезе белка
Фосфомицин Изменение промішає мости Изменение системы транспорта глицерофосфата пли глю- козо-6-фосфата (используемой для транспорта фосфо- мицина)

Г. БОЛЕЕ ИНТЕНСИВНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ ФЕРМЕНТА,

ИНГИБИРУЕМОГО АНТИБИОТИКОМ

Мутанты этого типа часто встречаются среди организмов, устойчивых к антиметаболітам, таким как 5-метнлтриптофан или триметоприм. В первом случае образуется больше триптофана, во втором — редуктазы фолиевой кислоты. Мутанты, устойчивые к циклосерину, образуют больше, чем в норме, ала- нинрацсмазы или О-аланил-О-алапинсинтетазы.

Д. ДРУГИЕ ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Перечисленные выше четыре механизма, в особенности два первых, встречаются чаще всего. Однако могут существовать и другие механизмы устойчивости, например основанные на образовании метаболитов, способных снижать активность антибиотика, или на использовании неингибируемых альтернативных метаболических путей.

Е. КОММЕНТАРИИ

Из всего сказанного выше можно сделать некоторые общие заключения.

1. Имеется много биохимических механизмов устойчивости к антибиотикам. Одни из них (второй и четвертый) связаны с механизмом действия антибиотика, другие (первый) не зависят от него.

2. Для каждого данного антибиотика могут встречаться штаммы, устойчивость которых определяется разными механизмами. Например, устойчивость к стрептомицину может быть связана с наличием инактивирующего фермента или с модификацией мишени, на которую действует антибиотик.

3. Когда два антибиотика действуют на одну мишень, часто наблюдается перекрестная устойчивость. Бактерии, приобретающие устойчивость из-за модификации мишени, обычно устойчивы к обоим антибиотикам. Когда устойчивость к одному из двух антибиотиков не связана с модификацией мишени (напри мер, при наличии инактивирующего фермента), другой антибиотик может сохранять активность, и перекрестная устойчивость не наблюдается.

<< | >>
Источник: Дланчини Д., Паренти. Антибиотики. Пер. с англ. — М.: Мир,1985. — 272 с., ил.. 1985

Еще по теме БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ УСТОЙЧИВОСТИ:

  1. Текущие изменения морфологического и биохимического состава крови. Референтные величины (показатели нормы) морфологического и биохимического состава крови (табл. 7.5—7.12)
  2. АКТИВНОСТЬ И УСТОЙЧИВОСТЬ
  3. Лечение устойчивой мономорфной ЖТ
  4. Лечение устойчивых желудочковых аритмий
  5. Глава 4. УСТОЙЧИВОСТЬ МИКРООРГАНИЗМОВ к АНТИБИОТИКАМ
  6. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза.
  7. Устойчивость микобактерий туберкулеза к внешним воздействиям.
  8. Лечение устойчивой желудочковой тахикардии Восстановление синусового ритма
  9. Бронхиальная астма в фазе устойчивой ремиссии
  10. Раздел I. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ
  11. Раздел II. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ МОЧИ
  12. Раздел IV. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЖЕНСКОГО МОЛОКА
  13. Раздел VI. БИОХИМИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ В ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ.