<<
>>

ИНГИБИТОРЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ

Все клетки — как прокариот, так и эукариот — окружены клеточной плазматической мембраной, которая отделяет их содержимое от окружающей среды и контролирует перемещение веществ между средой и клеткой. Хотя надмолекулярная структура клеточной мембраны установлена не полностью, известно, что она состоит из липидного бислоя, в который включены, как в мозаике, молекулы белков (рис. 3.15).

Мембраны всех живых клеток— от бактерий до клеток животных— состоят из сходных компонентов. Исключение составляют клеточные мембраны бактерий, в которых отсутствуют стерины.

Клеточные мембраны грибов и растений содержат зимостерин и эргостерин, а мембраны млекопитающих — холестерин.

Антибиотики, действие которых направлено на клеточную мембрану, можно разделить на две группы.

1. Вещества, нарушающие надмолекулярную структуру клеточной мембраны, что приводит к высвобождению внутриклеточных веществ.

2. Вещества, играющие роль переносчиков специфических ионов (поэтому их называют ионофорами) и вызывающие аномальное накопление ионов внутри клетки.

Рис. 3.15. Классическая «мозаичная» модель структуры мембраны А —белок

Б — ЛИПИДЫ. гг.

Все антибиотики, действующие на клеточную мембрану, вызывают изменение осмотических свойств клетки.

А. ОБЩИЕ СВОЙСТВА

Хотя антибиотики, действующие на клеточную мембрану, различаются по механизмам действия, они имеют следующие общие свойства.

1. Большинство из них обладает низкой избирательностью и подавляет рост как бактериальных клетоїк, так и клеток высших организмов. Это легко понять, если вспомнить о значительном химическом и структурном сходстве клеточных мембран различных организмов.

2.Из-за отсутствия специфичности они обычно слишком ТО-К- сичны и предназначаются почти исключительно для местного применения.

Б. АНТИБИОТИКИ, ДЕЙСТВИЕ КОТОРЫХ НАПРАВЛЕНО

НА МЕМБРАНУ

Антибиотики, нарушающие структуру клеточной мембраны, в основном относятся к двум классам.

1. Вещества липопептидной природы, в молекуле которых имеются липофильный и гидрофильный участки, способные встраиваться между липидами и белками мембранных структур, необратимо изменяя их (полимиксин, колистин, циркуліин).

2.Вещества, образующие комплексы со стеринами клеточной мембраны и изменяющие их структуру. Поскольку в мембранах прокариот стерины отсутствуют, они невосприимчивы к этим антибиотикам, которые действуют на дрожжи, грибы и клетки животных. Молекулы антибиотиков этой группы содержат полистовые структуры, состоящие из алифатической цепи, замкнутой в кольцо, липофильной области с последовательностью сопряженных двойных связей и гидрофильной области с несколькими гидроксильными группами. Некоторые полнены имеют большее сродство к эргостерину (стерин мембран грибов), чем к холестерину (стерин мембран клеток животных), и, следовательно, обладают определенной избирательностью в отношении грибов и могут использоваться в качестве противогрибковых препаратов. Два наиболее важных представителя этой группы—амфо- терицин В и нистатин.

Большую и разнообразную по структуре группу веществ составляют антибиотики-ионофоры, способные образовывать растворимые в липидах комплексы с катионами, которые затем могут проходить через липофильную клеточную мембрану и изменять тем самым ее проницаемость для специфических катионов.

Ионофоры различаются 1) по молекулярным механизмам действия, за счет которых они изменяют трансмембранную проницаемость для катионов; 2) специфичностью в отношении различных катионов.

По механизмам действия эти антибиотики можно разделить на следующие группы.

1. АНТИБИОТИКИ, ОБРАЗУЮЩИЕ СТАЦИОНАРНЫЕ

ИОН-ПРОВОДЯЩИЕ КАНАЛЫ

Вещества этой группы включаются в структуру клеточной мембраны, образуя каналы, стенки которых имеют липофильную природу снаружи и гидрофильную внутри, что позволяет катионам выходить из клетки. К этой группе относятся линейные пептиды-—грамицидины А, В, С — и циклический пептид аламе- тицин. Они не обладают избирательностью в отношении клеток прокариот или эукариот, и их нельзя использовать в качестве системных антибактериальных препаратов. Грамицидины, обладающие низкими значениями МПК в отношении определенных грамположительных бактерий, в некоторых странах применяются местно.

2. ПОДВИЖНЫЕ ИОНОФОРЫ

Подвижные ионофоры — вещества, которые могут образовывать комплексы с ионами и способны перемещаться через клеточную мембрану, -в результате чего создается аномальное трансмембранное распределение специфических катионов. По химической природе они принадлежат к трем основным классам.

СН3

СН3 \ ги

СН3 | NCH-CH3

n._-CH -С— NH / ru

С'° II "сн_

0 і ЛЧ '

сн3 NH и О V

I сС ° \ / о Ян CHj

СН ч /

/ ^сн и \ / О'' \ г

0 ° \ / о ' /и

1 х / н-сн

СН, с-о----------------------- к--------------------- 0=с СН,

СН-СН , 7 \ I

I / \ I О

NH 7 \ L /

\ /О / \ СН

/ \ Ох / ''СН,

N L / \ , Хс

СН L / \ L /

™. V О О D

7н-нн.[!_с„-о"С >Н'СН=

сн3—СН ' сн3

\ .СН. 3

СНз СНГ

а. Циклодепсипептиды

К этой группе относятся такие антибиотики

б. Макротетролиды

Молекулы этих антибиотиков

ной овязью. Как и циклодепсипептвдные ионофоры, они могут хорошо связывать К+ и функционируют как мобильные переносчики этого иона.

в, Сидеромицины

Сидеромицины — антибиотики, нарушающие поступление железа в микробную клетку, что приводит к дефициту железа и к подавлению роста. Многие патогенные бактерии получают железо, необходимое для роста, с помощью сложного механизма, включающего несколько стадий.

1. Синтезируется кофактор (сидерофор) транспорта железа.

2. Кофактор высвобождается из клетки во внеклеточную среду организма хозяина.

3. Поскольку константа сродства сидерофора к железу близка по порядку величины к константе сродства трансферрина сыворотки крови, часть железа экстрагируется из белка сыворотки.

4. Комплекс железо—сидерофор (обычно в виде окиси) поступает ,в клетку с помощью специфических переносчиков, локализованных в клеточной мембране.

5. По мере необходимости железо освобождается из хелатного комплекса за счет восстановления Fe3+ или за счет ферментативного гидролиза лиганда.

Считают, что как переносчики сидеромицины конкурируют с сидерофорами и, следовательно, подавляют ассимиляцию железа клеткой. Сидеромицины можно рассматривать как «антагонисты», т. е. как конкурентные ингибиторы сидерофоров. Они обладают конкурентными свойствами и в форме, не содержащей железа. Частота возникновения устойчивых к сидеромицинам мутантов ,в данной популяции очень высока (10_3—10-5), что практически исключает использование этих антибиотиков в качестве химиотерапевтических препаратов. Природа биохимических изменений у мутантов неизвестна.

Сидерофоры образуются и, вероятно, используются в качестве кофакторов транспорта железа многими свободноживущими микроорганизмами, включая стрептомицеты, микобактерии и грибы. Установлена химическая структура нескольких сидерофоров (ранее называвшихся сидераминами).

VII.

<< | >>
Источник: Дланчини Д., Паренти. Антибиотики. Пер. с англ. — М.: Мир,1985. — 272 с., ил.. 1985

Еще по теме ИНГИБИТОРЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ:

  1. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ
  2. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ЦЕЛОСТНОСТИ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН
  3. Стероидные рецепторы на поверхности клеточной мембраны
  4. ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ НОВОГО МИРА
  5. Влияние заболевания на физическое, психологическое и социальное функционирование больного
  6. Метаболизм в лимфоцитах в процессе их функционирования в норме и при патологии
  7. Особенности развития и функционирования СЕРДЦА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
  8. Стабилизаторы мембран
  9. Мембраны
  10. Ингибиторы бета-лактамаз
  11. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА
  12. РАНЕВОЙ МЕМБРАННЫЙ ДИАЛИЗ ПО Е. А. СЕЛЕЗОВУ
  13. Возможности метода исследования качества жизни в гастроэнтерологии Влияние заболевания на физическое, психологическое и социальное функционирование больного
  14. Активация мембранного рецептора
  15. Применение метода исследования качества жизни в пульмонологии. Влияние заболевания и лечения на физическое, психологическое и социальное функционирование больного.
  16. ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА
  17. ИНГИБИТОРЫ ТРАНСКРИПЦИИ И РЕПЛИКАЦИИ
  18. ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ