<<
>>

Критерии выбора комбинации и схем назначения препаратов

• механизм действия препарата (активность препарата в отдельности и при взаимодействии с другими препаратами)

• удобство применения и оценка привереженности пациента лечению.

• резистентность к препаратам.

• ограничения безопасности и эффективности терапии,

• резистентность.

Москалевой Е. В., Смирновой С.В., Петровой А. Г. (2007) впервые в Восточно-Сибирском регионе выполнено изучение клинических и иммунологических особенностей ВИЧ-инфекции в динамике заболевания у детей с подтвержденным перинатальным инфицированием. Основными клиническими признаками ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием, являются проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов иммунной недостаточности, отставание

физического и нервно-психического развития. Иммунные нарушения у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией характеризуются изменениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, в системе факторов неспецифической защиты и наличием иммунной девиации в пользу Th2 ответа.

Выявленные клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании могут ориентировать в назначении патогенетически обоснованной терапии и мероприятий по профилактике острых респираторных и оппортунистических заболеваний.

Наиболее часто диагноз перинатальной ВИЧ-инфекции у детей устанавливается в возрасте до 2 лет, из них у 68,2% детей в возрасте - 1 года 6 месяцев. В момент установления ВИЧ-инфекции в большинстве случаев, определялась стадия вторичных заболеваний (65,1%), преимущественно стадия 4А (44,4%). Стадия 4Б определялась у 15,9%, а 4В у 4,8% детей. Латентная стадия заболевания установлена в 34,9% случаях, при этом субклиническая стадия определялась первично у детей только до 4 лет.

Отставание физического и нервно-психического развития, поражение центральной нервной системы, гепатолиенальный синдром, генерализованная лимфаденопатия, рецидивирующие бактериальные инфекции ЛОР-ор- ганов встречаются у 100% (п-63) детей с установленным диагнозом перинатальной ВИЧ-инфекции независимо от клинической стадии болезни, поэтому их можно считать ранними облигатными диагностическими маркерами.

Частыми проявлениями ВИЧ-инфекции является анемия (90,5±3,7%) и повторные пневмонии (71,4±5,7%) от 2 до 6 раз в год.
Таблица 4.2.

Клинические проявления перинатальной ВИЧ-инфекции у детей

до момента установления диагноза

Клинический признак Количество детей (п-63) Распростра

ненность

(%)

1 2 3
Отставание нервно-психического развития

Отставание физического развития

63 100±5,97
Поражения нервной системы 63 100+5,97
Генерализованная

лимфаденопатия

63 100±5,97

1 2 3
Гепатоспленомегалия 63 100±5,97
Рецидивирующие инфекции ЛОР-органов 63 100±5,97
Гнойный риносинусит 55 87,3±4,7
Рецидивирующий бронхит 35 55,5±6,3
Повторные пневмонии 45 71,4±5,7
Грибковые поражения слизистых 36 57,5±6,2
Анемия 57 90,5±3,7

Примечание: при Р=100, ошибка доли рассчитана по методике

Л.

С. Каминского

На момент установления стадии вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции в анамнезе частота повторных пневмоний была выше в 2,7 раза (рпериод установления диагноза ВИЧ-инфекции были отнесены 53,4%, ко второй - 37,3%, к третьей - 9,3 % детей.

В сыворотке крови ВИЧ-инфицированных детей выявлено увеличение концентрации IL-4 (р1000, >25 >500, > 25 750-1499 500-999 200-499 Умеренный 15-24 15-24 15-24 Тяжелый До 750 До 500 До 200 До 15 До 15 До 15

Данные Центра по контролю заболеваемости США

Прогноз при вертикальной передаче инфекции зависит от сроков и характера первых проявлений инфекции у ребенка. Примерно у 15-20% детей инфекция проявляется рано (в среднем к 4 месяцам жизни) и без лечения на 1 -м году жизни приводит к СПИДу. У большинства детей бессимптомный период длится до 5 лет. С появлением ингибиторов протеазы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, а также схем профилактики оппортунистических инфекций отмечено в большинстве специализированных педиатрических клиник снижение как заболеваемости оппортунистическими инфекциями, так и смертности детей, у которых комбинированная терапия позволила добиться улучшения и стабилизации состояния иммунной системы.

Таблица 4.4.

Антиретровирусные средства, применяемые у детей

цит. по П.Оффит (2006)

Препарат Доза для новорожденных Доза для детей Доза для взрослых Лекарственные

формы

Побочные

эффекты

1 2 3 4 5 6
Зидовудин 2 мг/кг внутрь,

каждые 6 ч

90-180 мг/м’ внутрь каждые 6-8 ч 200 мг каждые 8ч

300 мг каждые 12 ч

Сироп- 10мг/мл Капсулы -ЮОмг Таблетки-300 мг Раствор для инъекций-10 мг/кг Анемия,

нейтропения,

тошнота,

головная боль,

миопатия,

гепато-

токсичность

Диданозин 50 мг/м2 каждые 12 ч 120 мг/ м’ каждые 12 ч До 60 кг - 125- 250 мг в сутки; Более 60 кг -200-400 мг 1 раз в сутки Раствор для детей-10 мг/мл; Жевательные таблетки-25,50, 100,150 мг Капсулы с замедленным высвобождением - 125,200,250, 400 мг Понос, боль в животе, тошнота, рвота, панкреатит, депигментация сетчатки
Ламивудин 2 mi/кг каждые 12 час 4 мг/кг внутрь каждые 12 час До 50 кг - 2 мг/кг каждые 12ч

Более 50 кг - 150 мг каждые 12 чвнутрь

Раствор- 5 и 10 мг/мл;

Таблетки 100 и 150 мг

Головная боль, бессонница, слабость, понос, панкреатит, нейропатия
Ставудин - 1 мг/кг каждые 12 ч внутрь 30-40 мг каждые 12 ч внутрь Раствор - 1 мг/мл; Капсулы - 15,20,30,40 мг Головная боль,

тошнота,

нейропатия,

панкреатит,

расстройства

сна

Зальцитабин - О.Шмг/кг внутрь каждые 8 час 0.75 мг внутрь каждые 8 ч Таблетки-0.375 и 0.75 мг Сироп 0.1 мг/мл Нейропатия, панкреатит, головная боль, тошнота, язвы на слизистой желудочно- кишечного тракта

1 2 3 4 5 6
1 Абакавир | - 8 мг/кг внутрь каждые 12 ч 300 мг внутрь каждые 12ч Раствор - 20 мг/мл Таблетки- 300 мг Аллергические реакции (5%); тошнота, рвота, головная боль, лихорадка, снижение аппетита, сыпь, слабость
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиреиз - 10-15 кг-200 мг 15-20 кг-250 мг 20-25 кг-300 мг

25.5- 35.5 кг- 350 мг

32.5- 40кг- 400 мг Более 40 кг - 600 мг Прием 1 раз в сутки

600 мг 1 раз в сутки Капсулы- 50,100,200мг Токси ко дерм ИЯ,

сонливость,

бессонница,

спутанность

сознания,

галлюцинации,

ночные

кошмары,

возбуждение,

часто

лекарственные

взаимодействия

Делавирдин - - 400 мг внутрь каждые 8 ч Таблетки - 100 мг Токси кодермия,

головная боль,

утомляемость,

тошнота,

лекарственные

взаимодействия

Ингибиторы протеазы ВИЧ
Индинавир - - 800 мг внутрь каждые 8 ч Капсулы-200 и 400 мг Гипербили- рубинемия, мочевые камни, тошнота, боль в животе, кетоацидоз, гипергликемия, гиперхолестеринемия, липодистрофин

1 2 3 4 5 6
Ритонавир - 400 MiYvr внутрь каждые 12 ч 600 мг внутрь каждые 12 ч Раствор для приема внутрь- 80 мг/мл Капсулы-100 мг Тошнота, рвота, понос, снижение аппетита, парестезия в околоротовой области, гепато- токсичность, кетоацидоз, гипергликемия, гиперхолестеринемия, л и поди строфия
Саквинавир - - 600 мг каждые 8ч

1200 мг каждые 8 ч

Твердые желатиновые капсулы - 200 мг Мягкие желатиновые капсулы - 200 мг Тошнота, рвота, понос, снижение аппетита, парестезия в околоротовой области, гепа- тотоксичность, кетоацидоз, гипергликемия, гиперхолестеринемия, липо- дистрофия
Ампренавир - Раствор для приема внутрь-22.5 мг/ кг каждые 12 ч или 17 мг/кг каждые 8 ч Капсулы -20мг/ кг каждые 12 ч или 15 мг/кг каждые 8 ч 1200 мг внутрь каждые 12 ч Раствор для приема внутрь- 15м г/мл Капсулы-50 и 150 мг Тошнота, рвота, понос, парестезия в околоротовой области,гепа- тотоксичность, кетоацидоз, гипергликемия, гиперхолестеринемия, липо- дистрофия
Нелфинавир - 20-30 мг/кг каждые 8 ч 750 мг внутрь каждые 8 ч или 1250 мг внутрь каждые 12 ч Таблетки 250 мг Понос, боль в животе, астения, кетоацидоз, гипергликемия, гиперхолестеринемия, липо- дистрофия

В целом, стратегия антиретровирусной терапии, несмотря на большой арсенал разнообразных препаратов (табл. 4.4.) , остаётся сложной задачей.

Из препаратов группы индукторов интерферона детально изучен цикпоферон, который может быть использован на ранних стадиях заболевания (2Б, 2В, ЗА) вместе или после окончания антиретровирусной терапии. Препарат включен в федеральный стандарт оказания медицинской помощи при ВИЧ-инфекции (приказ № 612 от 17.08. 2006 г Минздравсоцразвития). Лучший результат циклоферонотерапии получен при уровне CD4агентом карциномы шейки матки. ЦМВ рассматривают как онкогенный ДНК - содержащий вирус. Особенное внимание обращено на иммуносупрессивную активность ЦМВ и ВПГ, приводящую к развитию вторичного иммунодефицита.

Лечение герпетической инфекции, несмотря на большое количество предложенных в последние годы антивирусных препаратов, остается трудной задачей.

У больных с инфекционным мононуклеозом А.Г. Боковым с соавт. (2007) определена чувствительность лейкоцитов периферической крови к различным индукторам интерферона и иммуномодутшторам. Высокая чувствительность установлена к циклоферону и полиоксидонию (у 82-80% пациентов), к амиксину (у 70.5%); кридостину, ликопиду и имунофану чувствительность установлена у 74% больных, а к иномаксу - у 59% больных.

Известные ранее антигерпетики весьма многочисленны и широко варьируют по механизму действия (табл. 5.2.). В целом, препараты для лечения герпеса составляют около 80 % известных антивирусных препа ратов. Возникает вопрос, почему при таком обилии и разнообразии ан- тигерпетиков, заболевания этой группы остаются плохо контролируемыми. Среди возможных причин этой ситуации назовем следующие:

• Пестрота клинических поражений (от местных до генерализованных процессов);

• Отсутствие радикальных способов терапии - недостижимость полного удаления вируса из организма;

• Вариабильность чувствительности больных к используемым препаратам;

• Развитие резистентности вируса к лекарственным средствам;

• Необходимость использования иногда достаточно сложных схем комбинированной терапии с применением 3-4 препаратов;

Выработка многими вирусами в процессе эволюции механизмов, способствующих их выживанию путем модификации эффективности иммунного ответа хозяина (молекулярная мимикрия, т.е. общие антигены вируса и тканей хозяина).

Таблица 5.2. Антигерпетические препараты
Класс соединений Препараты
Химиопрепараты Ара-А, ацикловир,(ацикловир Гексал, ацикловир- Акри, виролекс, герпесин, Зов иракс, медовир, суправиран, цикловир, цикловакс) бонафтон, гевизош, дексаметазон, керецид, оксолин
Интерферон ы и их индукторы Виферон, интерлок, интерферон бета, интрон-А, метилглюкамин акридонацетат (циклоферон), полудан, реаферон, реальдирон
Иммуномодуляторы Инозин, левами зол, продигиозан, Т-активи н, эксальб

Список возможных причин может быть продолжен, однако, даже в таком виде, он дает представление о сложности задачи. К сказанному следует добавить, что в последние годы все большее значение приобретают смешанные инфекции, биологической основой возникновения которых является высокая восприимчивость человека при одновременной интенсивной циркуляции возбудителей среди населения.

При микст-инфекции в отношении инфекционных агентов чаще наблюдается взаимостимуляция. Естественно, что терапия в этих случаях особенно сложна и ее успех зависит от правильного выбора антивирусных препаратов, их дозировки и длительности применения.

Химиотерапия герпеса основана на способности препаратов избирательно нарушать процесс взаимодействия ВПГ и клетки, включать цикл развития вируса простого герпеса на стадиях синтеза вирусной ДНК и сборки вирусных частиц, тормозя их репродукцию, что приводит к вирусостатическому эффекту.

Велико значение противовирусных средств в лечении рецидивирующих форм простого герпеса с поражением кожи и слизистых оболочек. Можно констатировать, что наступает эпоха антигерпетических препаратов второго поколения, к которым относятся препараты из группы аномальных нуклеозидов (валацикловир, ганцикловир, фамцикловир, пенцикловир). Тем не менее, ни один из современных антигерпетических препаратов не предотвращает ни перехода вируса в латентное состояние, ни возникновения рецидивов после отмены препаратов. Однако уменьшение остроты обострения и удлинение периодов ремиссии заболевания является очень важным результатом применения антигерпетических препаратов.

Для достижения максимального терапевтического эффекта, а также предупреждения появления резистентных штаммов ВПГ наиболее целесообразным является, по-видимому, использование препаратов с различным механизмом действия.

К наиболее широко используемым в мировой клинической практике противогерпетическим средствам относятся ацикловир (зовиракс, виро- лекс), валацикловир (валтрекс), фамцикловир (пенцикловир), ганцикловир, эффективность которых показана в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях. Очень важным качеством ацикловира является его безопасность и высокая эффективность. При приеме ацикловира выраженный клинический эффект наблюдается у 75 - 95 % больных. Ацикловир нашел свое применение для лечения всех форм герпетической инфекции. Выраженная противогерпетическая активность, малая токсичность, наличие нескольких лекарственных форм (мазь, таблетки, крем, суспензия, раствор для внутривенного введения) позволяют широко и эффективно использовать препарат в медицинской практике. Местное применение препарата менее эффективно, чем его системное использование. Одним из недостатков ацикловира является его плохая биодоступность (15-20 %). В связи с этим, препарат приходится принимать почти каждые 4 часа 5 раз в день, что создает неудобства для пациентов и снижает эффективность лечения. Вместе с тем, центр по контролю и профилактике заболеваний в США считает достаточным и трехразовый прием препарата. Установлено, что у 57 % пациентов, страдающих рецидивирующим герпесом (РГ), в процессе лечения развивается резистентность к ацикловиру или он изначально не оказывает лечебного действия. Механизм возникновения резистентности связан со снижением активности или отсутствием вирусной тимидинкиназы, повреждением субстратной специфичности этого фермента и появлением мутаций в гене ДНК-полимеразы. В связи с тем, что биодоступность ацикловира минимальна, в течение последних ДО лет разрабатывались различные его новые аналоги. Более новыми анти- герпетическими препаратами являются валацикловир (валтрекс) и фамцикловир (пенцикловир). При создании валацикловира преследовалась цель - улучшить фармакокинетические свойства ацикловира при приеме внутрь. Валацикловир (валтрекс) по клинической эффективности в лечении острых и профилактике рецидивирующих герпесвирусных инфекций на 25-40% превосходит ацикловир. Валацикловир является особенно эффективным препаратом при лечении привычного невынашивания беременности, а также в случае профилактики генитального герпеса и цитоме- галовирусной инфекции одновременно.

Фамцикловир (Фамвир) по клинической эффективности весьма близок к валацикловиру, фамцикловир в 75—100 раз активнее валацикловира. В свою очередь валацикловир в 160 раз активнее фамцикловира, тропен к вирусной ДНК-полимеразе, что императивно обрывает процесс наращивания цепи вирусной ДНК.

Фамцикловир трансформируется в организме в активное противовирусное соединение пенцикловир, эффективное в отношении герпесвиру- сов. Пенцикловир достигает инфицированных ВПГ клеток, где превращается в трифосфат, под действием тимидинкиназы.Биодоступность фамцикловира составляет 77 %, у ацикловира 22% у валацикловира 57%.

При развитии резистентности возможно применение других противовирусных препаратов - ганцикловира (цимевена), фоскарнешау цидо- фовира или местно трифлуридина.

Ганцикловир - ациклический нуклеозид, наиболее эффективно подавляющий репликацию герпесвирусов. При цитомегаловируснохі инфекции он в 25 - 100 раз более эффективен, чем валацикловир или фамцикловир. Однако, из-за высокой гемо- и гепатотоксичности применение ганцикловира ограничено.

Список специфических противогерлетических препаратов дополнен фоскарнетом, представляющим собой конкурентный ингибитор пирофосфата и обладающий широким спектром противовирусной активности. Препарат угнетает ДНК-полимеразу герпесвирусов. Вместе с тем, необходимо отметить, что этот фосфорсодержаций препарат обладает токсичностью, что в ряде случаев ограничивает его применение.

Значительно уступают ацикловиру по своей терапевтической активности, противовирусные препараты бривуЬину рибамидилу мешисазон. На второй план отошли и ранее применяемые при герпетических инфекциях вирулицидные препараты - бонафтон, флакозид, хелипин, флоре- наль, химиопрепарат - алпизарин.

Специфическая химиотерапия герпетических поражений гениталий может включать применение других противовирусных препаратов, таких как оксолин (0,25%, 0,5%, 1%, 2 % и 3% мазь), теброфен (2%, 3%, 5% мазь), фоскарнет (3% крем), тромонтадин (1% мазь), бонафтон (0,25%, 0,5%, 1 % мазь). Эти препараты наносятся на очаги поражения 2-4 раза в день в течение 5-14 дней.

Для лечения герпетических поражений кожи и слизистых может использоваться 12.5% раствор циклоферона и также 5% линимент цик- лоферона, который наносится на пораженные участки 2-3 раза в день в течение 5-7 дней.

Интересные результаты получены при сравнительном изучении оценки эффективности двух схем применения циклоферона в терапии генитального герпеса. Первая схема включала комбинированное применение таблеток ацикловира (АЦ) и циклоферона (ЦФ). Вторая схема включала назначение таблетированной формы циклоферона (тЦФ) и 5% линимента циклоферона (лЦФ) для местного лечения. Исследование индивидуальной чувствительности клеток периферической крови показало, что в 70% случаев лейкоциты крови больных генитальным герпесом чувствительны к циклоферону, а в ходе лечения отмечалась тенденция увеличения чувствительности лейкоцитов к воздействию циклоферона.

Иммунокомпетентные клетки находятся в состоянии рециркуляции, обеспечивая реализацию иммунного ответа. Содержание в крови мононук- леаров отражает состояние активации иммунной системы, поскольку моно- нуклеарные клетки (лимфоциты) выполняют эффекторные и регуляторные функции, а гранулоциты, свидетельствуя о наличии острого процесса, уничтожают чужеродный антиген, формируя очаг воспаления. Соотношение абсолютного числа мононуклеарных клеток к гранулоцитам, оцениваемое по клеточным элементам периферической крови пациентов, отражает динамику воспалительного (инфекционного) процесса. В связи с этим была изучена картина периферической крови больных, проведена оценка соотношения мононуклеаров к гранулоцитам, а в качестве дополнительного теста оценки эффективности иммунокорригирующей терапии, рассчитан индекс стимуляции (по М.П.Бакулину). В группе больных с благоприятным течением заболевания соотношение мононуклеаров к гранулоцитам практически не отличалось от уровня здоровых лиц (колебания от 0,3 до 0,5), а в группах больных с обострением инфекции это соотношение было снижено в 1,4-1,6 раза, указывая на продолжающийся инфекционно-воспалительный процесс. Это подтверждено и при сравнительной оценке иммунокорригирующей терапии (индекс стимуляции по М.П.Бакулину). У пациентов, на фоне лечения не имевших обострения герпеса в течение 6 месяцев, суммарный индекс стимуляции составил 29,2%, а у больных с обострением герпеса в течение полугода - 15,3%.

Таблица 5.3.

Динамика индекса стимуляции по М.П.Бакулину в зависимости от эффективности проводимой терапии

-

Препараты

Течение

заболевания

Индекс

стимуляции

Суммарный

индекс

стимуляции

Циклоферон

Комбинированная

терапия

А) без обострения 25,0

33,3

29,2
Циклоферон

Комбинированная

терапия

Б) с обострением 25,8

10,5

15,3

Оценивая эффективность проведенной терапии, необходимо отметить отсутствие существенных различий при использовании двух схем лечения, что свидетельствует о высокой терапевтической эффективности циклоферона как препарата с нолифункциональной активностью. Следует отметить наличие у ацикловира известных побочных реакций, противопоказаний для применения, а также высокую кратность приема препарата (до 5 раз в сутки). Необходимо учитывать разницу в курсовой стоимости обоих лекарственных средств. Таким образом, циклоферон является препаратом выбора при лечении генитального герпеса.

При местном использовании 5% линимента циклоферона отмечена хорошая переносимость препаратов. Оценка эффективности местной терапии (табл.5.4.) проводилась на основании анализа сроков везикуля- ции, продолжительности субъективных симптомов (боли, зуда, жжения), отека и гиперемии покровов кожи и слизистых, интоксикации, сроков рецидива и ремиссии. Видно, что клиническая эффективность местного применения линимента циклоферона и виролекса сопоставимы, а субъективные симптомы (боль, зуд, жжение), признаки воспаления (отек, гиперемия) были короче на фоне лечения линиментом циклоферона, по сравнению с виролексом, и короче, чем в группе больных, получавших базовую терапию. Этот эффект линимента циклоферона связан с его противовоспалительным действием.

Таблица 5.4.

Результаты местной терапии простого герпеса

Показатели Продолжительность симптомов (в днях) с учетом вида терапии
Виролекс 5% линимент циклоферона Базисная

терапия

Бремя везикуляции 2,5 ±0,7 2,4 ±0,6* 5,1± 0,9*
Боли, зуд, жжение 2,0 +0,4 1,5+0,3 2,4 ±0,5
Отек, гиперемия 1,4+ 0,2 1,0± 0,1* 1,7+0,3*
Продолжительность

интоксикации

1,8+0,3 2,0 ±0,25* 2,9+0,3*
Длительность

рецидива

5,2+ 0,3 5,3 +0,3* 9,8 +0,4*
Продолжительность

ремиссии

95,0± 5,2 92,0± 4,8* 59,5+4,0*

Обозначения: *- рна фоне терапии. Везикулы были наполнены серозным содержимым, через 7-9 дней пузырьки лопались и формировались темного цвета корочки, которые отпадали через 10-13 дней. Критериями эффективности терапии были: а) уменьшение времени везикуляции, б) уменьшение времени эпителизации, в) умень- шение/исчезновение синдрома интоксикации, г) уменьшение частоты осложнений.

Местная терапия 5% линиментом циклоферона сопровождалась укорочением лихорадочного периода и общеинфекционного синдрома, а также более коротким периодом везикуляции и эпителизации по сравнению с базовой терапией. Реже развивались осложнения в виде эрозий и мокнутий, что снижало вероятность присоединения вторичных микробных суперинфекций кожи. Такой эффект может быть обусловлен противовирусным и противовоспалительным действием препарата.

Таблица 5.5.

Клиническая эффективность 5% линимента циклоферона при лечении опоясывающего герпеса

Показатели Вид терапии Р
Линимент

циклоферона

Базовая

терапия

Лихорадочный период (дни) 4,6 ±0,3 6,0 ± 0,4 средне тяжелых и тяжелых форм инфекции, наблюдается выраженный интоксикационный синдром, формируется длительное бактериовыделение. О.В.Тихомирова с целью предотвращения негладкого течения заболевания включала в комплексную терапию шигеллезов препарат циклоферон. Препарат активирует клеточный иммунный ответ, усиливая продукцию специфических иммуноглобулинов класса А, неспецифических иммуноглобулинов класса М. Клинический эффект циклоферона заключался в гладком течении заболевания, отсутствии повторного выделения возбудителя. У 12.8% больных, получавших антибактериальную терапию, продолжалось повторное выделение возбудителя. После того, как эти дети пролечены циклофероном, наблюдалась 100% санация организма от возбудителя. Исследованиями Н.Г.Караськовой показано, что у больных с дизентерией и сальмонеллезом, получавших циклоферон в комплексной терапии, микробиологическая санация наступает у 90.3% больных, у 89% пациентов нормализуется стул. Васюнин А.В., Краснова Е.И. показали целесообразность применения циклоферона в комплексной коррекции дисбиоза кишечника у детей раннего возраста (уровень микрофлоры кишечника восстановился до нормы у 95% пациентов, а число условно-патогенной микрофлоры сократилось в 12 раз). Бехтерева М.К. применяла циклоферон у больных с иерсиниозной инфекцией. Среди больных, получивших в остром периоде заболевания препарат, отмечается тенденция к редкому развитию рецидивов заболевания (9% против 16%).

Острый перитонит представляет серьезную хирургическую проблему. Частота перитонита при остром аппендиците в детском возрасте колеблется от 6 до 50%. Сохраняется возможность летального исхода (0.7-23%) в зависимости от возраста и достаточно высокий (до 30%) риск развития послеоперационных осложнений. При перитоните развивается состояние выраженной иммунодепрессии, в большей степени затрагивается Т- клеточное звено иммунитета и нейтрофильный фагоцитоз.

Белякова А.В., Долгушин И.А., Абакушин И.А. провели коррекцию нарушений в системе иммунитета у детей с распространенным аппендикулярным перитонитом с использованием препарата циклоферон. Иммунотерапия циклофероном полностью устраняет дефекты Т-клеточ- ного звена иммунитета, уменьшает степень эндогенной интоксикации и частоту послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в 5.2 раза. Под влиянием терапии с использованием циклоферона наблюдается повышение уровня CD3+-CD4+-клеток, при этом интенсивно увеличивается абсолютное их количество у 47.1 и 64.1% детей. Повышение числа CD8+- лимфоцитов и СВ22+-лимфоцитов (у 35.3-64.7% детей) происходит под влиянием циклоферона. Активность фагоцитоза нейтрофилов и моноцитов увеличивается соответственно до 89.6 и до 67.1%. Из послеоперационных осложнений (36.5%) у больных, получавших терапию антибиотиками (группа сравнения) наиболее часто встречались инфильтрат брюшной полости (7%), воспалительный инфильтрат области послеоперационной раны (8.3%), спаечная непроходимость и продолжающийся перитонит (по 5.9%), абсцесс брюшной полости и оментит (по 4.7%). Б группе больных, получавших циклоферон, лишь в 5.9% случаев выявлен воспалительный инфильтрат послеоперационной раны, а в группе пациентов, пролеченных супернатантом активированных аутонейтрофилов, воспалительный инфильтрат области послеоперационной раны отмечен у 8.3% больных.

Кроме того, имеются данные о применении анаферона детского для профилактики и лечения острых кишечных инфекций. Так, по данным Тихомировой О.В. с соавт. (2007, 2008) терапия анафероном детским ка- лицивирусной инфекции сокращает сроки и продолжительность основных симптомов заболевания (рвота и диарея). Также сокращается период выделения возбудителя в окружающую среду. Включение анаферона детского в терапию ротавирусной инфекции способствует более быстрому купированию основных клинических проявлений ротавирусного гастроэнтерита, восстановлению антиоксидантной системы крови, стабилизации клеточных мембран (Симованьян Э.Н. и соавт. 2005, 2007). Кроме того, Осидак Л.В., и Дриневским В.П. (2006, 2007) получен положительный опыт применения анаферона детского для лечения острых кишечных инфекции другой этиологии (адено -, коронавирусная инфекция). Согласно данным Кудина М.В. (2007), профилактическое назначение Анаферона детского в закрытых детских коллективах способствует значительному снижению частоты заболеваемости острыми кишечными вирусными и вирусно-бактериальными инфекциями.

Таким образом, иммунокоррекция является эффективным дополнением к комплексному лечению детей с распространенным апендикуляр- ным перитонитом.

Иммунный дисбаланс, приводящий к развитию тяжелых и осложненных форм заболевания, поддерживается дисбиотическими нарушениями слизистых оболочек дыхательных путей и кишечника. Так, у часто болеющих детей супрессия синтеза slgA и дисбиотические нарушения в кишечнике обусловливают длительную персистенцию условно-патогенных микроорганизмов, что приводит к усилению клинических симптомов дисбиоза. Установлена тесная взаимосвязь иммунной перестройки у детей с дисбиозом кишечника и респираторной патологией, а при дисби- озе кишечника у детей чаще регистрируются повторные респираторные заболевания.

В детском возрасте, как считает Ф.Н.Рябчук, дисбактериозы формируются под действием вирусных инфекций (ОРВИ, гриппа), а самые тяжелые формы нарушения микробиоценоза происходят под воздействием активной терапии антибиотиками и химиопрепаратами. Развитию кишечного дисбактериоза способствует и прямое токсическое действие антибиотиков на эпителий и ретикулоэндотелиальную строму слизистой оболочки кишечника.

У 88.1% часто болеющих детей выявлены нарушения микрофлоры толстой кишки, а у 92% часто болеющих детей с функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта также выявлен дисбиоз с изменениями в системе иммунитета (повышение уровня CD3+,CD8+, снижение JgA). Е.А.Дондурей и соавт. (2004) считают, что одновременное поражение дыхательных путей и кишечника у детей остается недостаточно изученным в отношении как этиологии, особенностей клинического течения, механизмов патогенеза, так и и принципов лечения. Чаще всего ОРВИ с гастроинтестинальным синдромом регистрируется у детей 1-го года жизни (33.7%), реже у детей от 1 до 2- лет (30.4%), в возрасте 3-7 лет (27.2%), у школьников (21.2%). Респираторная вирусная этиология выявлена (Е.А. Дондурей) у 79% пациентов, бактериальная инфекция участвовала в поражении дыхательных путей в 5.4% случаев, всегда сочетаясь с вирусной этиологией. Ротавирусная инфекция выявлена в 39.1% случаев, с помощью электронной микроскопии выявлены коронавирусы, детекция которых не проводится в обычной клинической практике.

Рождение ребенка означает переход от стерильных условий внутриутробного развития к существованию в разнообразном мире микроорганизмов. Интенсивная колонизация кожных покровов и слизистых оболочек, соприкасающихся с внешней средой, ведет к формированию микро- экологической системы человека. Сегодня под термином дисбактериоз понимается состояние динамического равновесия, которое определяется физиологическими и иммунобиологическими особенностями организма хозяина, а также видовым и количественным составом микробных ассоциаций и разнообразием их биохимической активности. Нормальная микрофлора в организме человека выполняет различные функции. Одна из основных функций - защитная, т.к. бактерии-симбионты человека обладают выраженной антагонистической активностью по отношению к патогенным микроорганизмам. Представители нормальной микрофлоры организма тормозят рост и размножение условно-патогенных и патогенных микроорганизмов - энтеропатогенных кишечных палочек, протеев, сальмонелл, шигелл, стафилококка и др. Участие нормальной микрофлоры кишечника в обменных процессах организма хозяина определяется утилизацией ею непереваренных пищевых соединений, синтезом представителями нормальной микрофлоры кишечника витаминов группы В, витамина К, никотиновой и фолиевой кислот, разнообразных биологически активных соединений. Еще одной важной функцией нормальной микрофлоры кишечника человека является ее участие в формировании иммунобиологической реактивности организма хозяина. В результате антигенной стимуляции микроорганизмами иммунной системы организма человека у него создается и поддерживается общий пул иммуноглобулинов. Нарушение любой из функций приводит к изменению различных видов метаболизма, возникновению дефицита микронутриентов в организме человека и снижению его иммунного статуса. Изменения качественного состава и количественного соотношения в микробиоценозе кишечника, получившие термин «дисбактериоз», возникают от разнообразных причин - характера питания, возраста, проведения антибактериальной, гормональной, химио-терапии, наличия хронических заболеваний пищеварительного тракта и др. На основе их развития лежат изменение условий обитания в биотопе, в результате чего популяция одного из нескольких видов, составляющих микробиоценоз, получает преимущества для роста и размножения перед своими конкурентами, приобретая доминирующее, не свойственное им положение в микробиоценозе.

Т.А.Шишкина (2005) изучала микрофлору кишечника у 96 часто болеющих детей в возрасте от 4 до 6 лет с целью коррекции дисбиоза желудочно-кишечного тракта. В анамнезе у 44,8% матерей наблюдаемых детей были хронические заболевания и у трети из них (29,8%) отмечались обострения этих заболеваний во время беременности. Гестоз первой половины беременности отмечался у 35,5% женщин, гестоз второй половины - у 80,2%, анемия - у 52,8%, угроза прерывания беременности - у 50,9%.

У 78% детей отмечались функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, на периодическое недомогание жаловались 13,5% детей, у 46,8% наблюдался сниженный аппетит, у 11,4% отмечалась изжога, тошнота, у 53,1% - боли в животе, у 46,8% - запоры, у 11,4% - неустойчивый стул. У 8,3% пальпировались спазмированные участки толстой кишки, у 11,4% - умеренное вздутие живота, урчание. У 18,0% детей отмечалась прозрачная слизь на поверхности фекалий с непереваренными частицами пищи. У 73,5% детей наблюдались осложнения в виде бронхита, пневмонии, ларинготрахеита, отита, лимфаденита, синусита. Прием антибактериальных средств потребовался 91,2%

Бактериологическое исследование выявило нарушение видового и количественного состава микрофлоры кишечника у 88,1% часто болеющих дошкольников. Патогенные микроорганизмы у них не высевались. Выявлено снижение среднего уровня Lactobacillus (р6.2. Динамика абсолютных значений субпопуляций лимфоцитов на фоне различных схем терапии кампилобактериоза (парный двухвыборочный t-niecm для средних значений)

При использовании циклоферона (16 парных исследований) происходило значительное увеличение абсолютных цифр CD20+ фенотипов лимфоцитов с 453х109 до 902х109 клеток, р(повышение уровня секреторного Ig А). Под воздействием циклоферона отмечено увеличение индигенной анаэробной и факультативно-анаэробной микрофлоры, что предотвращало формирование персистенции возбудителя.

Имеется опыт применения Ронколейкина®в комплексной терапии детей в возрасте от 2-х месяцев до 15 лет, больных острыми кишечными инфекциями (сальмонеллёз, шигеллёз Флекснера и Зонне, стафилококковый энтероколит и энтероколит неустановленной этиологии).

Эффект от применения Ронколейкина® наблюдался уже в первые сутки приёма препарата. На фоне лечения отмечали положительную динамику копрограммы. В клиническом анализе крови наблюдали исчезновение лехтеоцитоза и нейтрофилёза. Включение Ронколейкина® в комплексную терапию инфекционной диареи позволило снизить длительность интоксикации и лихорадки (рбольных при лечении ВГ С является рибавирин (Ребетол, Веро-рибавирин, Виразол, Рибамидил) - аналог синтетических нуклеозидов. Он легко проникает в поражённые вирусом клетки и быстро фосфорилируется. Его метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью, ингибируя репликацию новых вирионов и снижая вирусную нагрузку. Однако монотерапия рибовирином при хроничес

ком вирусном гепатите С позволяет добиться незначительного снижения уровня АлАТ и РНК HCV, но и они возвращаются к исходному уровню после прекращения курса. Высокий и стойкий эффект регистрируется в комбинации IFN-a с рибавирином. Механизм потенцирования эффекта IFN-a с помощью рибавирина до конца не ясен. Вероятно, он связан с ингибицией синтеза РНК и усилением ТЫ ответа. У подавляющего большинства больных отмечается усиление выработки IFN-y и стойкое снижение продукции IL-10, коррелирующее с исчезновением виремии. У больных с генотипами 2 и 3 представляется адекватной 6-месячная комбинированная терапия IFN-a с рибавирином в дозе 800 мг/сутки, а больным с генотипом 1 - 12-месячная и с рибавирином в дозе 1200 мг/сутки. Также при подборе дозы препарата следует учитывать массу тела больного. По результатам отечественных исследователей, при использовании такой схемы стабильная ремиссия достигается у 43-51% больных.

Исследования рибавирина у детей не проводились, препарат разрешен к применению с 18 лет.

Исследования последних 10 лет подтвердили эффективность при HBV-инфекции, в том числе и у детей, препарата памивудин (Зеффикс, Эпивир). Этот препарат был синтезирован как ингибитор репликации вируса иммунодефицита человека и в настоящее время является одним из основных в базисной терапии ВИЧ-инфекции. Его действие основано на угнетении обратной транскриптазы ретровирусов. Он оказывает мощное подавляющее действие и на репликацию HBV, ингибируя альфа-, бета- и гамма-ДНК-полимеразы, нарушает сборку частиц вириона. Однако, ламивудин не может осуществить клиренс стабильной ДНК, поэтому нередко отмечается рецидив репликации вируса после прекращения терапии. Повторное появление ДНК HBV в плазме крови может сочетаться с резким подъемом уровня АлАТ. Длительное лечение лами- вудином может спровоцировать развитие устойчивости вируса вследствие селекции YMDD мутантных форм. Последствием этого, как правило, становится возобновление репликации вируса и повышение АлАТ, несмотря на продолжение лечения.

<< | >>

Еще по теме Критерии выбора комбинации и схем назначения препаратов:

  1. Выбор антидепрессанта и принципы назначения
  2. Выбор психотропного препарата Факторы, связанные с лекарством. Информация о препарате
  3. Свойства препаратов и меры предосторожности при назначении антидепрессантов имипраминовой группы (би-, три- и четырехциклические препараты)
  4. Клинико-лабораторные критерии назначения комбинированной противовирусной терапии
  5. Эмпирический выбор препарата
  6. ОСНОВНЫЕ СХЕМЫ НАЗНАЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ
  7. Глава 1.6. Ноотропные препараты и стимуляторы. Принципы лечения ноотропными препаратами. Правила назначения стимуляторов. Ноотропные препараты
  8. Противопоказания к назначению препаратов железа
  9. Таблица 5. Выбор антипсихотических препаратов (АПП) в случаях отягощенного анамнеза
  10. Свойства препаратов и меры предосторожности при назначении серотонинергических антидепрессантов (СИОЗС)
  11. Критерии эффективности лечения препаратами железа
  12. ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ ПРОЯВЛЕНИЙ ПЕРЕДОЗИРОВКИ НЕКОТОРЫМИ БОЛЕУТОЛЯЮЩИМИ ПРЕПАРАТАМИ ИЛИ СРЕДСТВАМИ, СПОСОБСТВУЮЩИМИ ПРОВЕДЕНИЮ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ (при комбинированном назначении
  13. Примеры схем
  14. Протипоказання до призначення схем профілактики Вагітній:
  15. Принципы выбора антибиотиков