<<
>>

НЕКОТОРЫЕ ДРУГИЕ АНТИБИОТИКИ

В этом разделе сгруппированы отдельные антибиотики, используемые в клинике, которые нельзя отнести ни к одному из описанных выше классов ни по химическим, ни по биологическим свойствам. Мы опишем также два класса антибиотиков, не обсуждавшихся детально, поскольку это не антимикробные средства, а исключительно противоопухолевые препараты. Это нуклеозидные антибиотики и антибиотики-антрациклины.

1. НУКЛЕОЗИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ

Это аналоги природных нуклеозидов, от которых они отличаются или основанием (пурином или пиримидином), или сахарным остатком.

Они не используются в качестве антибактериальных средств, поскольку являются антагонистами природных нуклеозидов во многих ферментативных реакциях и, следовательно, токсичны не только для бактериальных клеток, но и для клеток высших животных. Среди многих известных нуклео- зидных антибиотиков мы отметим только пуромицин, используемый исследователями в качестве ингибитора синтеза белка. Подавление пуромицином синтеза белка основано на его структурном сходстве с концевым нуклеотидом аминоацил-тРНК.

2. АНТРАЦИКЛИНЫ

Это гликозильные производные плоской структуры, содержащей четыре кольца и напоминающей тетрациклины. Они заметно отличаются от тетрациклином по механизму действия. Действительно, антрациклины образуют комплексы с ДНК и нарушают как транскрипцию, так и репликацию. Наиболее

важными антрациклинами являются дауномидин и адриамицин (рис. 5.34), используемые в качестве противоопухолевых препаратов.

3. ХЛОРАМФЕНИКОЛ

Хлорамфеникол был выделен в 1947 г. из штамма Strepto- myces venezuelae. Хлорамфеникол — первый химиотерапевтический препарат, эффективный в отношении риккетсий и близких к ним организмов, а также в отношении наиболее важных грам- отрицательных и некоторых грамположительных бактерий. Он хорошо всасывается при приеме внутрь. Это наиболее предпочтительный препарат для лечения брюшного тифа и сальмонеллезов. Хлорамфеникол служит также одним из наиболее эффективных средств для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae и т. д. Антибактериальный спектр действия хлорамфеникол а представлен в табл. 2.3.

Терапевтическое использование хлорамфеникола ограничивается возможностью аплазии костного мозга, а также аллергическими реакциями, почти всегда с летальным исходом в тех случаях (примерно один на 40 000), когда они возникают. Проявление аплазии костного мозга не коррелирует с дозой хлорамфеникола, но это осложнение появляется после длительного лечения и его можно предотвратить при постоянном гематологическом обследовании больных. К менее серьезным побочным эффектам относятся анемия, которая является обратимой и зависит от дозы, нарушение функций желудочно-кишечного тракта и — вследствие широкого спектра действия антибиотика — вторичные инфекции, возникающие в результате подавления нормальной бактериальной флоры. В очень высоких дозах антибиотик опасен для грудных детей, так как у них он недостаточно эффективно выводится.

Структурная формула хлорамфеникола представлена на рис. 5.35. Так как в молекуле имеется два асимметрических центра, возможны четыре стереоизомера. Из них активен только D-треоизомер. Хлорамфеникол — единственный антибиотик, производимый в промыщленных масштабах путем химического синтеза, а не биосинтеза.

Исследование многочисленных аналогов хлорамфеникола позволило установить следующие закономерности взаимосвязи между структурой и активностью.

1. Остаток дихлоруксусной кислоты можно замещать без значительной потери активности другими кислотами в том случае, когда последние обладают сильными электроотрицательными свойствами и не создают стерических препятствий.

2. Активность зависит от структуры пропандиола, на что указывает тот факт, что активен только один из стереоизоме-

ов. При этерификации первичной гидроксильной группы активность хлорамфеникола, по-видимому, сохраняется в той степени, в какой он может гидролизоваться in vivo. В медицинской П рактике используется эфир пальмитиновой кислоты, поскольку он не имеет неприятного вкуса.

3. Нитрогруппу в ароматической части молекулы можно заменить другими полярными функциональными группами, на- пример метилтио- или метилсульфоновой группой. В химиотерапии довольно успешно используется тиамфеникол (рис. 5.35) —

СН2ОН СН2ОН

S02CH3

Б

Рис. 5.35. Хлорамфеникол (Л) и тиамфеникол (Б).

производное, несущее последний из двух указанных заместителей.

Устойчивость к хлорамфениколу обычно связана с действием инактивирующих ферментов, ацетилирующих одну или обе гидроксильные группы. Эти ферменты являются индуцируемыми у S. aureus и конститутивными у Е. соїі. У Е. coli синтез фермента кодируется фактором R, который зачастую несет детерминанты устойчивости и к другим антибиотикам.

4. ЛИНКОМИЦИН И КЛИНДАМИЦИН

Линкомицин, выделенный в 1962 г. из культуральной жидкости S. lincolniensis, активен в отношении грамположительных бактерий. В химическом отношении (рис. 5.36) его можно рассматривать как аминосахар, ацилированный производным про- ! Г лина. Его биологическая активность напоминает активность антибактериальных макролидов (он подавляет синтез белка, образуя комплекс с SOS-субчастицами рибосом), и наблюдается частичная перекрестная устойчивость к линкомицину и к макролидам. Высказывалось предположение, что, несмотря на 5 очевидные отличия в структуре, трехмерная модель линкомици- на имеет некоторую общность с трехмерной моделью эритроми- | - цина. Среди многих метальных групп эритромицина три (при этильной группе, при С-2 и в положении 5 кладинозы) могут ,• пространственно соответствовать трем метильным группам лин-

\ у СО—NH—СН СН3СН2СН2--^—' i—o

НОЧрн>-8СНз

ОН
мпк, мк г/мл
X Y Название S. aureus S.
pyogenes
S. pneumoniae Е. coli
он Н Иинкомицин 0,5 0,05 0,5 >100
н Сі Клиндамицин 0,1 0,02 0,05 >100
Рис. 5.36. Линкомидин и клиндамицин.

комицина (S-метил, метильная группа в положении 8 и метиль- ная группа при пропильной группе). Кроме того, гидроксильная группа в положении 12 макролидов может отвечать гидроксильной группе в положении 2 линкомицина. Благодаря простоте молекулы линкомицина получено несколько полусинтетических аналогов, которые позволили установить следующие закономерности.

1. Ацильную группировку можно модифицировать, причем полученные производные сохраняют активность. Активность увеличивается при увеличении размера алкильной группы в положении 4 остатка пролина.

2. Когда метильная группа при атоме серы замещается другой алкильной группой, получаются продукты, которые более активны in vitro, но не in vivo.

3. Замещение гидроксильной группы в положении 7 атомом хлора вызывает значительное увеличение активности, если это замещение происходит с обращением конфигурации. Но если конфигурация сохраняется, активность остается прежней.

Путем такой модификации был получен клиндамицин (рис. 5.36), который используют в клинике благодаря большей активности в отношении грамположительных и анаэробных бактерий. Интересно также, что он обладает активностью в отношении Plasmodium berghei. Более высокая антибактериальная активность клиндамицина, по-видимому, обусловлена его лучшим проникновением в бактериальные клетки. В бесклеточных системах оба антибиотика обладают одинаковой активностью. Отсутствие активности у этих антибиотиков в отношении грам- отрицательных организмов, вероятно, связано с меньшей чувствительностью к ним рибосом грамотрицательных бактерий.

Новобиоцин (рис. 5.37), открытый в 1956 г., активен в отношении грамположительных бактерий и некоторых штаммов Proteus. Этот антибиотик принимают внутрь, но в настоящее время он применяется менее широко, чем раньше, из-за некото-

рых побочных эффектов и не слишком высокой эффективности.

Кумермицины по химическим и биологическим свойствам близки новобиоцину. Это семейство антибиотиков, впервые описанное в 1965 г., послужило основой для получения значительного числа полусинтетических производных. Наиболее эффективное природное соединение, кумермицин А, исследовалось в клинике, но оказалось, что его трудно вводить и что оно не очень эффективно. Одно из полусинтетических производных более активное, но его нельзя использовать из-за гепатотоксиче- ского действия.

6. ФУЗИДИЕВАЯ КИСЛОТА

Этот антибиотик активен в отношении грамположительных организмов. Он был выделен в 1962 г. из культуры гриба Fusi- dium coccineum. Фузидиевая кислота имеет стероидную структуру (рис. 5.38), как и некоторые другие антибиотики, образуемые грибами (например, цефалоспорин Р и гельволовая кислота). Получены производные фузидиевой кислоты, однако они не обладают какими-либо интересными свойствами. Фузидиевая кислота всасывается при приеме внутрь и часто используется в комбинации с пенициллином.

12— 347

НО4'4'

Рис. 5.38. Фузидиевая кислота.

7. ГРНЗЕОФУЛЬВИИ

Этот продукт метаболизма Penicillium griseofulvum был выделен и описан їв 1939 г. (рис. 5.39) и считался в течение нескольких лет неактивным. В 1947 г. было показано, что он идентичен «фактору скручивания гиф» — противогрибковому веществу, образуемому другими пенициллами.

Рис. 5.39. Грнзеофульвии.

Только в 1958 г. установили, что грнзеофульвии эффективен при микозах кожи, и этот препарат получил применение в клинической практике. In vitro он активен в отношении дерматофи- тов (Microsporium, Epidermophyton, Trichophyton), но не действует на другие патогенные грибы. Грнзеофульвии действует системно, концентрируясь в глубоких слоях кожи и в кератиновых клетках. Обычно он хорошо переносится больными. Наиболее часто наблюдаемым побочным эффектом является преходящая головная боль.

Ни одно из многочисленных полусинтетических производных гризеофульвина не обладает такой же активностью, как исходный препарат.

8. ВАНКОМИЦИН

Ванкомицин был выделен из культуральной жидкости No- cardia ortientalis в 1956 г. Это сложный гликопептид, содержащий глюкозу и аминосахар ванкозамин, а также аминокислоты

ОН

ОН

Рис. 5.40. Ванкомицин.

N-метиллейцин, аспарагиновую кислоту, фенилглицин и хлор-р- окситирозин (рис. 5.40). Этот препарат обладает бактерицидным действием в отношении растущих бактерий. Никаких мутантов, устойчивых к ванкомицину, не обнаружено. Препарат вводят внутривенно при лечении опасных для жизни стафилококковых инфекций, устойчивых к действию других антибиотиков. Ванкомицин принимают также внутрь при лечении стафилококковых энтероколитов. Сравнительно недавно было показано, что он эффективен для лечения и профилактики колитов, вызываемых Clostridium difficile, связанных с применением других антибиотиков, в особенности линкомицина и клиндамицина.

Главными недостатками ванкомицина являются неактивность при приеме внутрь или при внутримышечном введении (если не считать лечения стафилококковых энтероколитов), а также появление флебитов на месте введения.

Другими членами этого семейства антибиотиков являются ристоцетины, ристомицины, маннопептины, авопарцин, актинзи- ден, тейхомицины. В химическом отношении они отличаются друг от друга типом и количеством сахарных остатков, типом аминокислот, числом атомов хлора и общим зарядом молекулы.

<< | >>
Источник: Дланчини Д., Паренти. Антибиотики. Пер. с англ. — М.: Мир,1985. — 272 с., ил.. 1985

Еще по теме НЕКОТОРЫЕ ДРУГИЕ АНТИБИОТИКИ:

  1. ТРАВМЫ, ОТРАВЛЕНИЯ И НЕКОТОРЫЕ ДРУГИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ ВНЕШНИХ ПРИЧИН
  2. КЛАСС XIX. ТРАВМЫ, ОТРАВЛЕНИЯ И НЕКОТОРЫЕ ДРУГИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ ВНЕШНИХ ПРИЧИН (S00-T98)
  3. Основные (антибиотики выбора) и резервные антибиотик
  4. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ. ТАБЛИЦА 4. ТЕСТ-ОРГАНИЗМЫ И УСЛОВИЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ АНТИБИОТИКОВ
  5. МИКРООРГАНИЗМЫ - ПРОДУЦЕНТЫ АНТИБИОТИКОВ
  6. Полиэфирные антибиотики
  7. АНТИБИОТИКИ
  8. Антибиотики макролиды и азалиды
  9. Глава 12 АНТИБИОТИКИ
  10. Макролидные антибиотики
  11. ПЕПТИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ
  12. АНТИБИОТИКИ
  13. АНТИБИОТИКИ КАК ИНСТРУМЕНТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
  14. Классификация антибиотиков