Препараты группы индукторов интерферона

Оптимизация терапии ХВГ предполагает поиск новых подходов, альтернативных традиционному сочетанию «препарат IFN a+нуклеозидный аналог», а также новых лекарственных препаратов. Таким направлением может быть индуцирование активного синтеза IFN с помощью препаратов интерфероногенов, способных индуцировать продукцию эндогенного IFN.

Проведенные исследования [А.Н.Бондаренко, А.Ф.Фролов (2004)[15]],по оптимизации применения индукторов интерфероногенеза, (в частности циклоферона), позволили выработать определенные рекомендации по его применению. Если после первого введения циклоферона уровень эндогенного интерферона в сыворотке крови повышается, то с достаточной уверенностью можно говорить о высокой вероятности эффективного применения препарата. Ретроспективный анализ случаев эффективности терапии циклофероном показал, что у 84% пациентов отмечалось повышение уровня сывороточного интерферона после первых приемов препарата.

Противопоказано применение циклоферона у наркозависимых лиц в течение 12 часов до или после введения «суррогатов» опия.

В исследованиях О.И.Матрос с соавт. (2002) установлено, что включение циклоферона в терапию больных ВГ В приводило к более быстрому снижению активности АлАТ и выздоровлению в 80% случаях. Положительный эффект отмечен и у 40-50% больных ВГ С. Также установлена возможность сочетания циклоферона с интерферонами, препарат потенцирует действие последних и улучшает их переносимость.

При применении при вирусных гепатитах циклоферона была предложена прерывистая методика введения препарата, которая предполагает индуктивный механизм воздействия, учитывающий биологический цикл ответа иммунокомпетентных клеток на индукцию в виде выработки ИФН.

Циклоферон применим в лечении пациентов с ХВГВ и ХВГС. Результаты применения таблетированной лекарственной формы циклоферона в комплексной терапии больных ХВГВ и ХВГС, включая микст- гепатиты, приводили к ускорению сроков нормализации и уровня показателей цитолитического, холестатического и мезенхимально-воспалительного синдромов, по сравнению с пациентами, получавшими только базисную терапию.

Основанием для назначения циклоферона детям с ХВГВ и ХВГС является клинически, серологически и вирусологически подтвержденный диагноз. Нормализация уровня АЛТ у пациентов с ХВГВ, получавших препарат, составляет 73,7%, а при ХВГС - 84,6%. Противовирусная активность препарата, через 6 месяцев (после окончания терапии) составила по реверсии ДНК 48%, по HbeAg - 60,1%. Репликативная активность ХВГС существенно снижалась, по реверсии РНК составив 76,9%.

Оценка эффективности циклоферона у детей, страдающих ХВГ, свидетельствуют о целесообразности его назначения детям до 6 лет, с длительностью болезни менее 3-х лет, так как в 90% случаев у них регистрируются низкие показатели ИФН а. Препаратом выбора для этих больных является интерферон. У детей старшего возраста, длительно (более 3-х лет) болеющих ХВГ, чаще выявляются высокие показатели ИФН-а.

В этих случаях рационально в качестве стартовой терапии использовать циклоферон. Перспективно применение комбинированных схем терапии (одновременное назначение циклоферона и интерферона) с целью предупреждения «ускользания» ремиссии.

Детям, инфицированным вирусом гепатита В назначен циклоферон (10мг/кг/сут„ интервал 48 час., № 15).

39 больным ХВГ В использована противовирусная схема лечения ламивуЬином (4мг/кг/сут„ ежедневно, курс 6-12 мес.). Его антицитоли- тическое и антивирусное действие максимально проявилось к концу 12 месячного курса, способствуя установлению клинико-биохимической ремиссии в 92,2%, сероконверсии HBeAg - анти-НВе в 64,1% и полной ремиссии в 48,7% с сохранением ее в течение года в 43,6% случаев. Препарат оказался более эффективным в группе детей в возрасте 3-5 лет, чем в группе 10-14 лет: полная ремиссия составила 61,8%, против 41,7%, а стабильная - 53,8%, против 33,3%. Его достоинствами явились оральная форма приема, отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость, а недостатком - возникновение мутантных штаммов HBV, выявленных в 13,3% случаев. В контрольной группе больных ХВГ В, при использовании только патогенетических средств (карсил, лив-52) ни у одного из 15 детей не было достигнуто полной ремиссии, а регистрировались биохимическая (30,0-40,0%) и неполная вирусологическая ремиссии (20,0%).

Лечение детей, инфицированных от матерей HCV, - сложный и мало изученный вопрос, по которому полностью отсутствуют какие-либо рекомендации. Учитывая особенности HCV-инфекции у детей первых ме-

сяцев жизни (наличие лишь субклинических и легких, безжелтушных форм болезни), в протокол исследования в 68,4% случаев включались дети с нормальным уровнем АлАТ. В качестве стартовой терапии был избран препарат виферон. При назначении его детям в возрасте 3-6 мес. стойкое исчезновение из крови РНК регистрировалось у 7 из 9 пациентов (77,8±13,8%), а в возрасте 6-12 мес. - у 3 из 6 пациентов (50,0+15,8%). Более позднее начало лечения у 10 детей с ХВГ С (после 1,5 лет) сопровождалось полной ремиссией лишь в 30,0± 14,5% случаев, а у 20 больных старше 3-х лет виферон оказался неэффективным. Таким образом, только при раннем назначении виферона можно рассчитывать на положительный результат.

Применение циклоферона в таблетках у больных с ХВГ С также не приводило к исчезновению РНК. Несмотря на отсутствие явного вирусологического эффекта, контроль «вирусной нагрузки» показал ее снижение у 7 из 10 детей. При уровне виремии до 900 тыс. МЕ/мл ее снижение было в 3-5 раз, а при уровне более 1млнМЕ/мл - в 1,7-1,9 раза. В контрольной группе снижение виремии отмечалось лишь у 2 из 10 пациентов в 1,4 и 1,8 раза. Данные результаты послужили основанием для проведения комбинированной схемы терапии 20 больным ХВГ С (виферон+циклоферон). Однако полная ремиссия в этой группе была зарегистрирована лишь в 25,0±12,5%, а в течение года наблюдения она еще снизилась на 5,0%. Таким образом, результаты как моно-, так и комбинированной терапии Виферон + Циклоферон при HCV-инфекции оказались менее успешными, чем при HBV-инфекции. Наилучший результат у детей с ХВГ С был получен при использовании препарата интераль (Змлн.МЕ/м2/сут., в/м, 3 раза в неделю, 12 мес.), пролечено 33 ребенка.

Критерием высокой эффективности интерферонотерапии явился генотип За HCV. Отмечена существенная разница в частоте установления полной ремиссии у больных с генотипами За и lb (90,0%, против 26,7). Но генотип За ассоциирован с низким уровнем виремии, чем вероятно и объясняется столь выраженный эффект терапии. Для генотипа lb характерны высокие уровни «вирусной нагрузки». Данные, полученные нами при лечении детей с генотипом HCV lb комбинацией препаратов (И нтера л м-Циклоферон) дали весьма обнадеживающие результаты - исчезновение РНК через 6 месяцев от начала лечения у 62,5% больных.

Препараты Виферон и Циклоферон отличались хорошей переносимостью, отсутствием выраженных побочных эффектов, хотя возможны аллергические реакции (до 2,0%). Наиболее частые побочные эффекты отмечались при использовании препарата Интераль. У всех детей регистрировался подъём температуры тела до фебрильных цифр после первых 3-8 инъекций, купировавшийся приемом парацетамола. Миалгии, артралгии выявлены в 20-23,3% случаев, умеренная миелодепрессия в виде цитопении в периферической крови, не требующая отмены препарата или коррекции лечения, в 30% случаях. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (снижение аппетита и потеря массы тела не более 3-5% к концу курса) отмечались у 20% детей, которым проводилась коррекция питания и введение в рацион специальных смесей типа «Нутридринк». У 4 детей (6,5%) установлены безжелтушные обострения на 8-10 неделе от начала лечения, расцененные как положительный ответ на IFN-терапию («сигнальный взрыв»), и курс лечения не прерывался.

Используемые препараты оказывали влияние на иммунную систему больного, но не в равной степени. Положительный клинический эффект препаратов сопровождался активацией синтеза in vivo IL-1(3 и IFN-y. и существенным сдвигом баланса цитокинов Thl/Th2 в сторону ТЫ. Одновременная стимуляция ТЫ и Th2 с усилением синтеза IFN-y и IL-4, очевидно, не создавала оптимального баланса ТЫ/ТЪ2-ответов, необходимого для контроля репликации вирусов. Применение виферона при ХВГ С вело к снижению секреции IL-4 без существенного прироста IFN-y. Влияние циклоферона на продукцию цитокинов было сходным, но более мягким. Циклоферон способствовал снижению уровня TNF-a, повышению уровня IFN-y и IFN-a, а курс интераля и циклоферона способствовал снижению исходно высоких уровней TNF-a и IL-1(3.

В раннее проведенных Н.В. Рогозиной (2001) и И.В. Шиловой (2003) исследованиях под руководством Л.Г. Горячевой, установлено, что эффективность циклоферона обусловлена не только усилением продукции интерферона, сколько иммунорегулирующим влиянием на цитокины и не зависит от первоначального уровня интерферона у больных. Показано снижение уровня репликации HCV в крови, обоснована и предложена его комбинированная терапия с рекомбинантным интерфероном-альфа.

Циклоферон обладает наиболее существенным влиянием (табл.7.1.) на снижение титров HCV. Результаты исследования мРНК цитокинов в контроле выявили присутствие мРНК IFNa, IL-2,-6,-8,-19,-12,-18 и TNF- a. Обработка инфицированных HCV клеток выявила мРНК указанных цитокинов, за исключением TNF-a Антивирусное действие индукторов интерферона реализуется через механизм активации цитокинов, подавляемых при вирусном инфицировании, что подтверждено нами изучением влияния циклоферона, как наиболее хорошо изученного и охарактеризованного препарата, на репродукцию вируса гепатита С и экспрессию мРНК цитокинов в клеточной культуре МТ4. В неинфицированных клетках присутствует мРНК всех исследованных цитокинов, за исключением ИЛ8. В инфицированных HCV клетках ингибируется активность альфа/гамма-ИФН, ИЛ2,4,6, также заметно (до ll.Slg) нарастают титры вируса. Обработка инфицированных клеток циклофероном восстановливает активность мРНК цитокинов, параллельно регистрируется выраженная ингибиция вируса. Следовательно, антивирусное действие циклоферона реализуется через механизм активации препаратом цитокинов, при вирусном инфицировании. Дополнительным доказательством правомочности такого вывода служат данные по регуляции активности цитокинов индукторами интерферона.

Вместе с тем, иммунный ответ при вирусных инфекциях, строго не вписывается в двойственную природу Т-клеточного ответа. Определенную роль играет IL4, который ингибируется HCV, но ингибиция преодолевается циклофероном, что играет известную роль в подавлении инфекционной активности.

Можно полагать, что циклоферон весьма перспективен для снижения инфекционной активности HCV, поскольку препарат в 1.9-2.4 раза снижает активность вируса.

Определение показателей иммунного статуса больных ХВГ до начала лечения позволяет прогнозировать эффект противовирусных препаратов. Установлено, что положительный результат регистрировался у детей с выраженной продукцией in vivo IL-1 (3 и IFN-y. Однако при дифференцированном подходе в выборе препарата необходимо учитывать и другие параметры. Так, у больных ХВГ В повышенное содержание IL-4, IgE и сниженные относительно «нормы» концентрации IgA указывают в пользу ламивудина, а низкая продукция IL-4 и высокий уровень TNF- а, IgM, IgG и IgE в пользу интераля. При ХВГ С положительный эффект интераля можно предвидеть у больных с повышенным уровнем IL-4, сочетающийся со сниженной продукцией IgA и IgE. Критерием прогноза эффективности виферона у больных ХВГ С явиляется значительное повышение уровня IL-4. Повышение в ходе лечения концентраций IFN-y и IgE, одновременно со снижением синтеза TNF-a, IL-1|3 и/или IL-4 служит сигналом результативности терапии. Доказанный мягкий иммуномодулирующий эффект циклоферона дает обоснование к его использованию в качестве средства комбинированной терапии*. Сочетанное применение препаратов IFN-a и ламивудина может привести к выраженной активации всего цитокинового звена.

В лечении ХВГ у детей важна и патогенетическая терапия в сочетании с противовирусной терапией. Препаратами выбора могут быть не только карсил и эссенциале форте, но и урсодеоксихолевая кислота (УДХК), фосфоглив, гептрап. УДХК на разных уровнях блокирует патологический каскад медиаторов, запускающих апоптоз, устраняет или частично нейтрализует этот важнейший механизм прогрессирования хронического процесса и способствует уменьшению фиброза, что является одной из главных целей лечения. Фосфоглив - гепатопротектор, содержащий фосфатидилхолин и глицирризиновую кислоту. Восстанавливает целостность мембран за счет высокого содержания полиненасыщенных жирных кислот, линоливой и линоленовой, ингибирует раннюю стадию репликации.

Присоединение УДХК и фосфоглива к антивирусной терапии потенцирует противовирусный эффект, повышая частоту полной ремиссии с 33,0 до 56,5-69,8%, особенно у лиц резистентных к a-IFN. Их использование уменьшает частоту и выраженность побочных эффектов действия IFN на функцию желудочно-кишечного тракта в 3-3,5 раза.

Особенности иммунопатогенеза вирусных гепатитов гемоконтактной группы (нарушения клеточного звена иммунитета и выраженный дисбаланс цитокинов) диктуют необходимость использовать в качестве эффективных средств лечения не только противовирусные препараты, но и средства патогенетической направленности. Наиболее понятными

и эффективными средствами патогенетической терапии с плейотропны- ми эффектами являются препараты рекомбинантных цитокинов (В.К. Козлов и соавт., 2008).

Впервые применять рекомбинантный интерлейкин-2 человека - препарат РонколейкинЕ - в терапии взрослых больных ХГС начали сотрудники кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии в 1998 году. Лечение приводило к восстановлению показателей клеточного звена иммунитета, иммунорегуляторного индекса, увеличению функциональной активности нейтрофилов и моноцитов, нормализации содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов основных классов, снижению уровней TNF- а, IL-ip и IL-4 на фоне увеличения содержания IFN-y и IL-2 в сыворотке крови и супернатанте гепатобиоптатов (А.Т. Журкин, С.Л. Фирсов, 2001,2004; В.М. Мицура и соавт., 2003, 2004, 2005; Л.Ф. Скляр и соавт., 2002, 2004, 2006).

Опыт лечения детей от 3-х до 16 лет с прогредиентным течением ВГВ, ВГС и микст-гепатитами (В+С) показал, что монотерапия Ронколейкином® в течение 8 недель (16 инфузий) приводит к полной первичной ремиссии у 100% детей больных ВГВ, у 60% - микст-гепатитами. У больных ВГС первичная биохимическая ремиссия составила 85%, первичная вирусологическая ремиссия - 78%.Через 6 месяцев полная стабильная ремиссия выявлена у 90% детей с ВГВ, 50% - микст-гепатитами. У больных ВГС стабильная биохимическая ремиссия составила 75%, стабильная вирусологическая ремиссия - 70% (И.В. Бабаченко, В.Н. Егорова, 2006).