<<
>>

Эритропоэз

Эритроидные клетки человека состоят из следующих классов:

I — родоначальная стволовая кроветворная клетка;

II — клетка-предшественница миелопоэза;

III — унипотентные клетки-предшественники эритро- поэза, поэтинчувствительные;

IV — эритробласты;

V — созревающие клетки: пронормоцит; нормоцит базофильный, полихроматофильный, оксифильный, ретикулоцит;

VI — эритроцит.

В настоящее время выделена целая группа клеток-пред- шественниц эритропоэза, различающихся по своей чувствительности к эритропоэтину и по активности участия в эрит- ропоэзе в разные периоды жизни.

Клетками-предшественницами эритропоэза являются бурстообразующая (бурсты — большие колонии) эритроидная единица БОЕ-Э — зрелая и незрелая, а также смешанная гранулоцитарно-эритроцитарная клетка-предшественница — КОЕ-ГЭ. Молодые клетки-предшественницы эритропоэза характеризуются очень медленным начальным ростом при культивировании. Для их пролиферации в культурах не нужен эритропоэтин, но обязательно присутствие других стимуляторов пролиферации и созревания — гранулоцитарно- макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ- КСФ) и фактора стволовых клеток (ФСК), которые продуцируются местно в стромальном микроокружении костного мозга и могут быть специфически усилены интерлейкином-3 (ИЛ-3), секретируемым активированными Т-лим- фоцитами.

Возникающие в результате деления более дифференцированные клетки-предшественницы эритропоэ- за постепенно утрачивают чувствительность к этому фактору и приобретают чувствительность к эритропоэтину.

Эритропоэтин является важным фактором, участвующим в регуляции эритропоэза, — это гормон гликопротеиновой природы (молекулярная масса 30 400 дальтон, содержит си- аловую кислоту). Основное количество эритропоэтина

(90 %) образуется в почках (синтезируется клетками юк- стагломерулярного аппарата и эпителиальными клетками почечных клубочков).

Почки продуцируют проэритропоэтин, лишенный специфической активности. Проэритропоэтин поступает в плазму, где под влиянием специфического фермента — эритрогенина превращается в активный эритропоэтин. Часть эритропоэтина плазмы имеет внепочечное происхождение — синтезируется гепатоцитами и печеночными фибробластоподобными клетками. У здоровых людей уровень эритропоэтина в плазме варьирует в пределах 0,01—0,03 МЕ/мкл, повышаясь в 100—1000 раз при возникновении гипоксии любого генеза. Эритропоэтин регулирует интенсивность пролиферации и обеспечивает дифференциацию стволовых клеток в сторону эритропоэза, влияет на процесс развития эритроидных клеток (ускоряет построение гемоглобина, способствует освобождению ретикулоцитов из костного мозга). Максимальной чувствительностью к эритропоэтину обладают наиболее дифференцированные клетки-предшественницы эритропоэза (начиная со стадии КОЕ-Э), полностью утратившие чувствительность к ФСК и ГМ-КСФ активности.

Существуют и другие регуляторы эритропоэза, в частности , стимулирующим продукцию эритроцитов действием обладают андрогены, благодаря способности повышать биосинтез эритропоэтина и, возможно, путем непосредственного воздействия на клетки-предшественники в костном мозге (противоположное действие на эритропоэз оказывают эстрогены, по-видимому, вследствие подавления образования эритропоэтина). Регулирующее влияние на эритропоэз оказывают витамины и микроэлементы.

В специфической регуляции участвует также ингибитор эритропоэза — эритроцитарный кейлон, выделенный из зрелых эритроцитов. Эритроцитарный кейлон предотвращает вступление клеток в генерационный цикл, тем самым уменьшая пролиферативную активность эритрона. В эритроцитах также обнаружено вещество, действующее по принципу обратной положительной связи, стимулирующее эритропоэз — эритроцитарный антилейкон.

Эритропоэз в обычных условиях проходит стадии БОЕ-Э -> КОЕ-Э или КОЕ-ГЭ -> БОЕ-Э -> КОЕ-Э и затем - стадию морфологически распознаваемых эритробластов, но в определенных условиях, например, при напряженном эрит- ропоэзе, может, по-видимому, миновать стадии КОЕ-Э и БОЕ-Э.

В настоящее время можно считать доказанным, что при повышенной потребности в отдельных клетках крови наряду с основным кроветворением происходит и параллельное, шунтовое, обеспечивающее дополнительную быструю продукцию каждого из рядов кроветворения и имеющее самостоятельные клетки-предшественницы.

Морфология клеток эритроидного ростка представлена в табл. 2. Первой морфологически распознаваемой клеткой эритроидного ростка является эритробласт. Следующие за эритробластом клетки утрачивают характерную «бластную» морфологию ядер — это пронормоцит, нормоцит (базофиль- ный, полихроматофильный, оксифильный). На стадии окси- фильного нормоцита происходит денуклеация клетки (чаще всего путем кариорексиса, но возможен и кариолизис) и превращение в безъядерный эритроцит. Остатки ядра в эритроцитах определяются в виде телец Жолли, колец Кебота, азу- рофильной зернистости. В физиологических условиях инволюция ядра и переход нормоцита в конечную стадию развития — эритроцит — осуществляется параллельно накоплению гемоглобина в цитоплазме. Промежуточной стадией между оксифильным нормоцитом и эритроцитом является ретикулоцит.

Активная часть жизненного цикла эритроцитов протекает в периферической крови, куда они поступают из костного мозга в стадии ретикулоцитов, представляющих собой переходную форму от ядерных нормоцитов к безъядерному эритроциту. Ретикулоцит — это эритроцит, содержащий базофильный компонент, выпадающий при прижизненной окраске (бриллиантовым крезиловым синим, акридиновым оранжевым) в виде сеточки. В зависимости от расположения и густоты сетчатой субстанции различают пять групп ретикулоцитов (см. табл. 2). Продукция рети- кулоцитов в костном мозге составляет 3 х 109 клеток/кг в сутки. В костном мозге ретикулоциты сохраняются в течение 36-44 ч, а затем попадают в кровь, где дозревают в течение 24-30 ч. В период пребывания в костном мозге в ретикулоцитах продолжается биосинтез белка (глобина), гема, пуринов, пиридиннуклеотидов, липидов, фосфатидов. Созревание ретикулоцита сопровождается существенными изменениями в обмене веществ; прекращается значительная часть синтетических процессов (синтез белка, гема), почти полностью утрачивается способность к дыханию, свойственная ядросодержащим эритроидным клеткам.

Весь жизненный цикл от эритробласта до ретикулоцита составляет от 3-4 до 5—7 дней. В процессе созревания в ретику- лоците исчезает сетчатая субстанция и клетка превращается в зрелый эритроцит.

В норме эритроцит имеет форму двояковогнутого диска, окрашенного в розово-красный цвет с просветлением в центре.

Количество образующихся эритроцитов зависит от возраста ребенка. К моменту рождения ребенка суточная продукция эритроцитов составляет 3 % от общей массы циркулирующих эритроцитов, к 5-му дню жизни образование эритроцитов уменьшается доО,2%идоО,1 % — к 10-му дню жизни. К 3-месячному возрасту продукция эритроцитов составляет около 2 % от общей массы эритроцитов и на этом уровне сохраняется во все периоды детства. Кинетика эритрона состоит из нескольких путей. Общий эритропоэз — образование в костном мозге необходимого числа эрит- роидных предшественников. Эффективный эритропоэз — это количество эритроидных клеток, созревающих до стадии эритроцита. Неэффективный эритропоэз — количество эритроидных клеток, которые не закончили цикл диффе- ренцировки и разрушились в костном мозге. Эритроидные клетки размножаются интенсивно, в костном мозге за сутки их образуется порядка 2 х 10". В периферической крови взрослого человека циркулирует 25-30 х 1012 эритроцитов.

Эритроцит хорошо приспособлен для выполнения основной функции — транспорта кислорода от легких к тка-

bgcolor=white>Нормоцит

оксифильный

(ортохромный)

Название

клетки

Диаметр Ядро Нуклео-

лы

Цитоплазма
Эритробласт 15-25 мкм Занимает большую часть клетки, имеет нежно-сетчатую структуру 1-3 Узким ободком окружает ядро; насыщенно-синего цвета с фиолетовым оттенком (ультрамариновая)
Пронормоцит 12-18 мкм Структура ядра более грубая Отсут

ствуют

Базофильная с перинуклеарной зоной просветления
Нормоцит

базофильный

10-18 мкм «Колесовидное» - округлой формы, грубая структура хроматина с чередованием тёмных и светлых участков Отсут

ствуют

Базофильная, узкая со светлым пери- нуклеарным ободком
Нормоцит

полихромато-

фильный

9-12 мкм «Колесовидная» структура, ядро более плотное Отсут

ствуют

Преобладает, окрашивается основными и кислыми красками за счет наличия рибонуклеиновой кислоты и гемоглобина
7-10 мкм Маленькое плотное («вишнёвая косточка»), расположено эксцентрично Отсут

ствуют

Оксифильная с лёгким базофильным оттенком
Морфология клеток эритроидного ростка

Таблица 2

Название

клетки

Диаметр Ядро Нуклео-

лы

Цитоплазма
Ретикулоцит 9-11 мкм Отсутствует Отсут

ствуют

Сохраняет базофилию в виде сеточки (сетчатая субстанция)

I группа: густая сеточка вокруг ядра

II группа: сеточка расположена в виде клубка в центре клетки

Ш группа: сеточка расположена по всей клетке

IV группа: сеточка имеет вид отдельных нитей

V группа: в виде отдельных зёрен или обрывков нитей по периферии

Эритроцит 7-8 мкм (отклонение от 5,89 до 9,13 мкм — физиологический анизоцитоз) Отсутствует Отсут

ствуют

Двояковогнутый диск, оксифильный с просветлением в центре

ням и углекислого газа от тканей к легким. Максимальная площадь поверхности газообмена обеспечивается формой клетки — двояковогнутый диск.

В норме эритроцит способен деформироваться и проходить через капилляры с просветом 2-3 мкм; способность эритроцитов к деформации осуществляется за счет взаимодействия между белками мембраны (сегмент 3, гликофорин) и цитоплазмы (спект- рин, анкирин). Дефекты этих белков обусловливают морфологические и функциональные изменения эритроцитов. Зрелый эритроцит не имеет цитоплазматических органелл ядра и поэтому не способен к синтезу белков и липидов, окислительному фосфорилированию и поддержанию реакций цикла трикарбоновых кислот. Основной путь обмена энергии в эритроцитах — гликолиз, в процессе которого происходит образование АТФ и НАД-Н. Энергия гликолиза используется для активного транспорта катионов через клеточную мембрану и поддержания нормального соотношения между ионами калия и натрия в эритроцитах и плазме, а также для сохранения целостности мембраны и двояковогнутой формы клетки (дискоидная форма позволяет иметь в 1,7 раза большую поверхность, чем сферическая, и обладает большей способностью к деформации в капиллярах). Образующаяся НАД-Н используется для поддержания активного состояния гемоглобина, предотвращая его окисление в метгемоглобин. Кроме анаэробного расщепления глюкозы, в эритроците существует прямое окисление небольшого ее количества в пентозном цикле с образованием восстановленного НАДФН, который используется для восстановления глутатиона при участии глутатионредуктазы. Сохранение глутатиона в восстановленном состоянии необходимо для поддержания активности ряда ферментов, содержащих SH-группы, расщепления перекиси водорода с помощью глутатионпероксидазы, предохранения мембраны клетки от ее действия, а также необратимого окислительного денатурирования гемоглобина.

Эритроциты играют определенную роль в процессах гемостаза, участвуя в формировании первичной гемостатической пробки и транспортируя адсорбированные на своей поверхности плазменные факторы свертывания крови.

В норме длительность жизни эритроцитов у взрослого составляет 100-120 дней; время циркуляции эритроцитов в кровотоке у доношенных детей составляет 60-70 дней, а у недоношенных — 35-50 дней.

В физиологических условиях число разрушающихся эритроцитов равно числу вновь гененерируемых, благодаря чему постоянно сохраняется их нормальное количество. Разрушение эритроцитов может произойти под влиянием различных случайных факторов, связанных с их движением и физико-химическими свойствами окружающей среды, и в результате старения. В физиологических условиях стареющие эритроциты удаляются из циркуляции и разрушаются преимущественно в селезенке, печени и в меньшей степени в костном мозге (в норме костный мозг более активен в отношении эритрокариоцитов, 10-15 % которых не используются в эритропоэзе и разрушаются) клетками системы фагоцитирующих мононуклеаров. Известно, что фракция IgG сыворотки содержит аутоантитела против старых эритроцитов, прикрепление аутоантител к эритроцитам приводит к фагоцитозу последних.

Продукты, высвобождаемые при внутриклеточной деградации гемоглобина — аминокислоты (из глобина), железо (из гема) реутилизируются в организме на построение гемоглобина. Гем после отщепления железа в микросомах превращается с помощью гемоксигеназы сначала в биливердин, а затем (при участии другого НАД-Н-зависимого фермента — биливердинредуктазы) — в билирубин. Билирубин высво-' бождается из клеток в кровь, где связывается с альбумином и транспортируется в печень. В гепатоцитах билирубин конъюгируется с глюкуроновой кислотой при помощи фермента глюкуронилтрансферазы и превращается в прямой билирубин, поступающий затем с желчью в кишечник.

В норме часть эритроцитов распадается в сосудистом русле, гемоглобин соединяется с гаптоглобином в необратимый комплекс, который в силу своей величины не проникает через почечный фильтр, а подвергается быстрому ферментативному расщеплению, главным образом, в печени. Если внутрисосудистый гемолиз значителен и гаптоглобин не может связать весь высвобождаемый гемоглобин, его избыток поступает в почки, при этом часть экскретируется с мочой (ге-

моглобинурия), часть реабсорбируется в проксимальном отделе канальцев (вероятно, после предварительного расщепления на отдельные компоненты в клетках канальцевого эпителия), часть гемоглобинового железа откладывается в эпителии канальцев в виде ферритина и гемосидерина и постепенно выделяется с мочой.

<< | >>
Источник: Папаян А.В., Жукова Л. Ю.. Анемии у детей: руководство для врачей. —СПб:Питер,2001. 2001

Еще по теме Эритропоэз:

  1. 20.Лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз
  2. Эритропоэз. Морфология, кинетика, функции эритроцитов
  3. Лечение
  4. Патогенез
  5. Лечение
  6. Классификация апластических анемий
  7. Гемотрансфузии при ЖДА
  8. Ретикулоциты
  9. Лечение
  10. Мегалобластные анемии (МА)