<<
>>

Причины врожденных (наследственных) форм витамин Вв-дефицитной анемии

[Lanzkowsky Р., 2000]

I. Нарушение абсорбции витамина В1Г

1. Недостаточная секреция ВФ:

1) врожденный дефицит ВФ

— количественный

— качественный

2) ювеиильная псриицнозная анемия (аутоиммунная)

3) ювенильная периициозная анемия (антитела против слизистой оболочки желудка) с аутоиммунной поли- эндокринопатией

4) ювенильная пернициозная анемия с дефицитом IgA

2.

Недостаточное всасывание в тонком кишечнике (селективная мальабсорбция витамина В|2).

1) аномальный ВФ

2) нарушение транспорта кобаламина к энтероцитам (синдром Имерслунд — Гресбека)

II. Нарушение транспорта витамина В|2

1. Врожденный дефицит транскобаламнна II

2. Транзиторный дефицит транскобаламина II

3. Парциальный дефицит транскобаламина I

III. Нарушение метаболизма витамина В|2

1. Дефицит аденозилкобаламнна: болезни кобаламина А и В

2. Дефицит метилмалонил-КоА-мутазы (mut°, mut~)

3. Комбинированный дефицит аденозилкобаламина и метил- кобаламнна: болезни кобаламина С, D и F

4. Дефицит метилкобаламнна: болезни кобаламина Е и G.

Нарушение абсорбции витамина В12

Характеристика наследственных форм витамин В]2-дефи- цитных анемий, обусловленных нарушением абсорбции витамина, представлена в табл. 24. Заболевания наследуются аутосомно-рецессивно, часты родственные браки. Установлено, что ген ВФ человек локализован на хромосоме It; локус синдрома Имерслунд —Гресбека расположен на хромосоме 10. Симптомы заболевания обычно появляются постепенно. У детей отмечают вялость или раздражительность, беспокойство; снижение аппетита вплоть до анорексии; замедление весовых прибавок, отставание в физическом развитии. Возможны тошнота, рвота, диарея. Постепенно нарастает бледность кожных покровов и слизистых, появляется субиктеричность. Характерны афтозный стоматит, глоссит, гепатоспленомегалия. Типичными являются неврологические нарушения — гипорефлексия, появление патологических рефлексов, атаксия, дефекты речи, парестезии, возможно развитие клонуса и комы.

Лабораторно у больных снижена концентрация витамина В12 в сыворотке крови, отмечается метилмалоновая ацидурия. Лечение проводят парентеральным введением больших доз витамина В)2 (1000 мкг внутримышечно ежедневно не менее 2 нед); после нормализации клинической и гематологической картины заболевания поддерживающая терапия витамином Вр проводится на протяжении всей жизни (1000 мкг внутримышечно 1 раз в месяц). Больным с наследственным дефицитом ВФ помимо парентерального введения витамина В,, назначают заместительную терапию внутренним фактором человека.

Нарушение транспорта витамина В12

Врожденный дефицит транскобаламина II (ТК II)

ТК является основным транспортным средством для витамина В12, врожденная его недостаточность наследуется аутосомно-рецессивно и сопровождается нарушением абсорбции и транспорта витамина. Клинические проявления заболевания отмечаются в возрасте 3—5 нед и характери - зуются появлением вялости, снижением аппетита, замедлением весовых прибавок с развитием гипотрофии, могут быть рвота, диарея; наблюдаются рецидивирующие инфекции, обусловленные иммунной недостаточностью и клеточного, и гуморального типов; позднее появляется поражение нервной системы. В периферической крови отмечается прогрессирующая панцитопения — выраженная мегало- бластная анемия с нейтропенией, тромбоцитопенией. Уровень кобаламина в сыворотке крови обычно нормальный. Отмечаются гомоцистинурия и метилмалоновая ацидурия. Для диагностики дефицита ТК II используют ионообменную хроматографию или сывороточный электрофорез на полиакриламидном геле с меченным "Со В)2. Так как ТК II синтезируется амниоцитами, возможна пренатальная диагностика дефицита ТК II.

Наследственные витамин В)2-дефицитные анемии, обусловленные нарушением абсорбции

витамина [Lanzkowsky P., 2000]

Таблица 24
Признаки Фоі эма заболевания
Наследственный дефицит внутреннего фактора (врожденная пернициозная анемия) Ювенильная пернициозная анемия (аутоиммунная) Ювенильная пернициозная анемия с аутоиммунной нолиэндокрино- па i ней или селективным дефицитом IgA Синдром Имерслунд- Гресбека (эссенциальная эпителионатии с синдромом мегалобластной анемии)
Причина

развития

Врожденное отсутствие синтеза ВФ или врожденные дефекты в молекуле ВФ Наличие антител, блокирующих секрецию ВФ слизистой желудка Наличие антител, блокирующих секрецию ВФ слизистой желудка Нарушение транспорта комплекса ВФ-В|2 к энтероцитам вследствие отсутствия рецепторов для комплекса ВФ-ВР
Сроки

появления

симптомов

Первые 2 года жизни, иногда у подростков и взрослых 9 мес - 5 лет (сроки истощения запасов витамина В ]2, приобретенных плодом внутриутробно) 10 лет и старше Первые 2 года жизни, иногда позднее
Гистология слизистой оболочки желудка Слизистая не изменена Атрофия слизистой Атрофия слизистой Слизистая не изменена

Продолжение табл.
24
Признаки Форма заболевания
Наследственный дефицит внутреннего фактора (врожденная пернициозная анемияЛ Ювенильная пернициозная анемия (аутоиммунная) Ювенильная пернициозная анемия с аутоиммунной полиэндокрино- патией или селективным дефицитом IgA Синдром Имерслунда- Гресбека (эссенциальная энителиопатия с синдромом мегалобластной анемии)
Активность ВФ в желудочном соке Отсутствует или имеется аномальный ВФ («S-binder») Отсутствует Отсутствует Нормальная
Кислотность желудочного сока Нормальная Ахлоргидрия Ахлоргидрия Нормальная

bgcolor=white>
Признаки

Стандартный

Наследственный дефицит внутреннего фактора (врожденная пернициозная анемия)

Снижение абсорбции свободного кобала- мина

Фор

Ювенильная пернициозная анемия (аутоиммунная)

тест Шшют Снижение абсорбции свободного ко- бал амина

ма заболевания Ювенильная пернициозная анемия с аутоиммунной полиэндокриио- патией или селективным дефицитом IgA

нга

Снижение абсорбции свободного кобаламина

Синдром Имерслунда- Гресбека (эссенциальная эпителиопатия с синдромом мегалобластной анемии)

Снижение абсорбции свободного кобаламина

Модифицирован- Нормальная абсорб- Нормальная аб- Нормальная абсорбция Снижение абсорбции
ный (с добавле- ция комплекса ВФ — сорбция комплекса комплекса ВФ—-В|2 комплекса ВФ—В,2
ниями ВФ) В,2 ВФ — В ,2
Клинические Отставание в умст- Редко развитие Гипотиреоз(хрониче- Селективный дефицит всасы-
признаки венном развитии СКВ. Дефицит IgA. ский аутоиммунный ти- вания кобаламина, отсутст-
Миелопатия Монилиаз. реоидит Хашимото). вие признаков генерализо-
Эндокринопатия у Инсулин—зависимый ванной мальабсорбции.
сиблингов. сахарный диабет. Доброкачественная протеин-
Недостаточность урия по тубулярному типу
яичников. (не купируется системным
Миастения гравис. назначением витамина Вп).
Гипопаратиреоз. Персистирующая
Болезнь Аддисона. аминоацидурия.
Монилиаз. Большинство из известных
Гипогаммаглобулинемии. больных описано в Норвегии,
Селективный дефицит Финляндии, Саудовской
IgA. Аравии и у евреев-сефардов.

Лечение: 1000 мкг витамина В|2 внутримышечно 2 раза в неделю.

После нормализации клинической и гематологической картины заболевания проводится поддерживающая терапия — по 250-1000 мкг витамина В12 ежемесячно в течении всей жизни.

Парциальный дефицит транскобаламина I (TK I)

Описан парциальный дефицит ТК I (также известен как «R-binder» или гаптокоррин). Концентрация витамина В|2 в сыворотке крови у таких больных очень низкая, но клинико-гематологических признаков дефицита витамина В12 нет, поскольку у больных отмечается нормальный уровень ТК И. Концентрация ТК I составляет 25—54 % от нормы. Клинически заболевание проявляется миелопатией, которую нельзя объяснить другими причинами.

Нарушения метаболизма витамина В12

Кобаламин является кофактором двух внутриклеточных ферментов — метилмалонил-КоА-мутазы и гомоцистеин-ме- тионинметилтрансферазы (метионинсинтетазы).

Метилмалонил-КоА-мутаза — фермент митохондрий, осуществляет диссимиляцию метионина и других аминокислот — валина, изолейцина, треонина на стадии изомеризации метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. При недостаточности витамина В)2 снижается активность метил- малонил-КоА-мутазы, что приводит к нарушению пропионатного пути обмена аминокислот. Промежуточный метаболит — метилмалонат — экскретируется из организма, не превращаясь в сукцинил-КоА и, следовательно, не поступая в цикл Кребса, с которым связан обмен аминокислот, углеводов, липидов.

Метионинсинтетаза катализирует перемещение метиль- ных групп от N-метилтетрагидрофолата к гомоцистеину с образованием метионина; одновременно обеспечивает поддержание в активном состоянии фолатной системы, осуществляющей перенос одноуглеродистых соединений в обмене гистидина, биосинтезе пуринов, тимидина и, соответственно, в синтезе нуклеиновых кислот. При недостатке витамина В|2 ресинтез метионина данной системой прекращается, а фолиевая кислота накапливается в виде неиспользуемого в других реакциях метилтетрагидрофолата. Данный фермент содержится в активно пролиферирующих клетках костного мозга и эпителия.

Уменьшение активности метилмалонил-КоА-мутазы сопровождается повышенной экскрецией метилмалоновой кислоты. Снижение активности метионинсинтетазы приводит к пшергомоцистеинемии и гомоцистеинурии. Метилмалоно- вая ацидурия характеризуется тяжелым метаболическим ацидозом с накоплением большого количества кислот в крови, моче, ликворе. Частота составляет 1:61 000 [Lanzkowsky P., 2000].

Все нарушения метаболизма кобаламина наследуются аутосомно-рецессивно; различаются по клиническим проявлениям; возможна их пренатальная диагностика. Дефекты кобаламинов А, В, С, Е и F у плода определяют, используя культуру фибробластов, или биохимически в амниотической жидкости или моче матери. В некоторых случаях бывает успешным назначение кобаламина in utero.

Дефицит аденозилкобаламина: болезни кобаламина А и В.

В клетках больных не синтезируется аденозилкобаламин, что обусловливает развитие метилмалоновой ацидурии без гомоцистинурии. В первые недели или месяцы жизни у больных развивается тяжелый метаболический ацидоз, приводящий к задержке развития ребенка. Отмечаются гипогликемия, гиперглицинемия. Концентрация витамина В|2 в сыворотке крови нормальная, мегалобластная анемия отсутствует.

Лечение: гидроксикобаламин или цианокобаламин по 1 000-2 000 мкг внутримышечно 2 раза в неделю в течение всей жизни.

Дефицит метилмалонил-КоА-мутазы

Выделяют 2 типа дефицита фермента:

mut" — активность фермента не определена; mutr — резидуальная активность фермента, которая может быть стимулирована высокими дозами кобала- мина.

Возникает метилмалоновая ацидурия, обусловливающая появление тяжелого метаболического ацидоза. Клинически отмечаются повторные рвоты, приводящие к эксикозу, мышечная гипотония, апатия, отставание в развитии. Уровень кетонов, глицина, аммония в крови и моче повышен. У многих больных отмечается гипогликемия, лейкопения, тромбоцитопения. Лечение: в диете ограничивают количество белка (исключить поступление аминокислот — валина, изолейцина, метионина и треонина). Карнитин назначают тем больным, у которых выявляют его дефицит. Для уменьшения выработки пропионата в кишечнике анаэробными бактериями назначают линкомицин и метронидазол. Несмотря на терапию, у больных возможно развитие осложнений: инфарктов базальных ганглиев, тубулоинтерстициального нефрита, острого панкреатита, кардиомиопатии.

Комбинированный дефицит аденозилкобаламина и метил- кобаламина: болезни кобаламина С, D и F

У больных не синтезируется как метилкобаламин (что приводит к гомоцистинурии и гипометионинемии), так и аденозилкобаламин (что приводит к метилмалоновой ацидурии), что обусловливает дефицит активности метилма- лонил-КоА-мутазы и метионинсинтетазы. Заболевание начинается в первые годы жизни. Клинически имеются мегалобластная анемия, отставание в физическом развитии, задержка умственного развития, апатия, возможны судороги, делирий. Отмечаются гидроцефалия, легочное сердце, печеночная недостаточность, пигментная ретинопатия. Больные с ранним началом заболевания могут погибнуть в первые месяцы жизни, при позднем начале заболевания прогноз более благоприятный. Лечение: большие дозы витамина В(2(1 000-2 000 мкг) внутримышечно 2 раза в неделю постоянн

<< | >>
Источник: Папаян А.В., Жукова Л. Ю.. Анемии у детей: руководство для врачей. —СПб:Питер,2001. 2001

Еще по теме Причины врожденных (наследственных) форм витамин Вв-дефицитной анемии:

  1. Причины врожденных (наследственных) форм витамин
  2. Глава 8. Витамин В6-дефицитные анемии
  3. Витамин В6-дефицитные анемии
  4. Витамин В12- дефицитные анемии Метаболизм витамина В12
  5. Наследственные гемолитические анемии
  6. ГЛАВА 10 Наследственные дизэритропоэтические анемии
  7. Лечение врожденных форм апластических анемий. Анемия Фанкони
  8. Витамин-В12-дефицитная анемия (В12-ДА)
  9. Наследственные апластические анемии
  10. Наследственные дизэритропоэтические анемии
  11. ВРОЖДЕННЫЕ И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК